Journal of Developmental & Behavioral Pediatrics: April 2017 - Volume 38 - Issue 3 - p 197-207
| Nicole R Tartaglia, M.D.,1,2,*** Rebecca Wilson, PsyD,2 Judith S. Miller, PhD,3 Jessica Rafalko,4 Lisa Cordeiro, M.S.,1,2 Shanlee Davis, M.D.,1,2 David Hessl, Ph.D.,5,6 and Judith Ross, M.D.4 1University of Colorado School of Medicine, Department of Pediatrics 2eXtraordinarY Kids Clinic, Developmental Pediatrics, Children's Hospital Colorado, Aurora, Colorado 3Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania, Department of Psychiatry, Philadelphia, Pennsylvania 4Nemours/DuPont Hospital for Children, Thomas Jefferson University, Department of Pediatrics, Philadelphia, Pennsylvania 5University of California Davis Medical Center, M.I.N.D. Institute, Sacramento, California 6University of California Davis School of Medicine, Department of Psychiatry and Behavioral Sciences. |
| Từ viết tắt SCA (Sex Chromosome Aneuploidy); ASD (Autism Spectrum Disorder); PDD (NOS-Pervasive Developmental Disorder-Not Otherwise Specified); VIQ (Verbal Intelligence Quotient); PIQ (Performance Intelligence Quotient); FSIQ (Full-Scale Intelligence Quotient); SES (Socioeconomic status) |
Giới thiệu
Rối loạn phổ tự kỷ (ASD) là một rối loạn phát triển thần kinh được xác định về mặt hành vi, đặc trưng bởi các mức độ khiếm khuyết khác nhau trong kỹ năng giao tiếp xã hội, tương tác xã hội qua lại và các kiểu hành vi bị hạn chế, lặp đi lặp lại. Với việc công bố DSM-5 vào tháng 5 năm 2013, đã có một sự thay đổi đáng kể trong các tiêu chuẩn chẩn đoán của ASD để phản ánh những điểm chung và mối quan hệ lẫn nhau của các triệu chứng chính này trên nhiều mức độ nghiêm trọng, và tất cả các trường hợp hiện được phân loại theo một chẩn đoán của ASD chứ không phải là các rối loạn riêng biệt trong DSM-IV của Chứng Rối loạn Tự kỷ, Hội chứng Asperger và Rối loạn Phát triển lan tỏa (PDD-NOS). Hơn nữa, tiêu chuẩn chẩn đoán DSM-5 cũng nhấn mạnh tầm quan trọng của các yếu tố sinh học thần kinh và di truyền có thể tạo ra các triệu chứng ASD và sự hiện diện của bất kỳ rối loạn di truyền hoặc các tình trạng y tế khác được biết là có liên quan đến ASD hiện là một phần của “các yếu tố xác định” được đưa vào tiêu chuẩn chẩn đoán. Điều này đã dẫn đến sự quan tâm ngày càng tăng đến các rối loạn di truyền với các kiểu hình hành vi như tăng tỷ lệ ASD và gặp khó khăn trong giao tiếp xã hội khác.
Các nghiên cứu di truyền ở trẻ em mắc ASD xác định được chẩn đoán căn nguyên di truyền cho khoảng 10 đến 40% các trường hợp, ví dụ như biến chứng và mất đoạn nhiễm sắc thể, hội chứng đứt gãy NST X (Fragile X) và các đột biến gen đặc hiệu như đột biến MECP2 hoặc PTEN [1]. Trong nhiều nghiên cứu đánh giá nguyên nhân di truyền ở nhóm trẻ mắc chứng ASD, các trường hợp dị bội nhiễm sắc thể giới tính (SCA) bao gồm Hội chứng XXY/ Klinefelter (XXY/ KS), XYY và XXYY đã được xác định [2-4]. Cũng đã có nhiều báo cáo trường hợp và hàng loạt các rối loạn phổ tự kỷ ở nam giới mắc XXY/ KS, XYY và XXYY [5-8].
XXY/KS, XYY và XXYY là ba dạng dị bội nhiễm sắc thể giới tính phổ biến nhất ở nam giới. XXY/ KS xảy ra ở khoảng 1/650 trẻ nam [9, 10], và được đặc trưng bởi các đặc điểm y tế là vóc dáng cao, thiểu năng sinh dục (thiểu năng sinh dục và thiếu hụt testosterone), và giảm khả năng sinh sản. Các nghiên cứu theo chiều dọc về đoàn hệ trẻ sinh ra đã xác định đặc điểm phổ rộng của kiểu hình tâm lý và hành vi ở nam giới có XXY/KS. Chậm nói và hạn chế trong phát triển ngôn ngữ có ở 70% trẻ XXY/KS, và khả năng nhận thức thường ở mức trung bình nhưng thường có biểu hiện tiếp thu ngôn ngữ kém và chỉ số IQ ngôn ngữ thấp hơn [11-13]. Thường biểu hiện các đặc điểm hành vi bao gồm nhút nhát, chưa trưởng thành trong xã hội, lo lắng và các khó khăn xã hội khác [14].
Các nghiên cứu gần đây đánh giá cụ thể về chức năng xã hội ở XXY/ KS đã xác định được gia tăng tỷ lệ thiếu hụt trong tương hỗ xã hội-tình cảm trùng lặp với những gì được thấy trong rối loạn phổ tự kỷ. Ví dụ, Van Rijn et al. đã mô tả sự thiếu hụt trong chức năng nhận thức xã hội và gia tăng các đặc điểm tự kỷ ở nam giới trưởng thành với XXY/ KS được xác định thông qua các nhóm hỗ trợ [15]. Bishop và cộng sự đã báo cáo một chẩn đoán lâm sàng trước đây về ASD ở 11% trong số 19 bé trai có chẩn đoán trước khi sinh là XXY/ KS [16], và vào năm 2012, tỷ lệ tương tự là 12% cho kết quả dương tính với một biện pháp sàng lọc tự kỷ (Bảng câu hỏi giao tiếp xã hội; SCQ) trong một nhóm thuần tập của 34 bệnh nhi XXY/ KS. [17] Tỷ lệ tương tự là 11,6% đã được báo cáo bởi Samango-Sprouse et al. trong một nhóm thuần tập riêng biệt của các bé trai có chẩn đoán trước sinh là XXY/ KS bằng cách sử dụng một biện pháp sàng lọc khác (thang điểm Gilliam Autism Rating Scale là “rất có thể”) [18]. Năm 2009, Bruining et al. báo cáo về một nghiên cứu trên 51 nam giới từ 6-20 tuổi mắc chứng XXY/ KS ở Hà Lan được đánh giá bằng cách sử dụng Phỏng vấn chẩn đoán tự kỷ - Đã sửa đổi (ADI-R), và trong nhóm này 27% được xác định là có khả năng mắc ASD [19]. Theo hiểu biết của chúng tôi, nghiên cứu của Bruininget al. là nghiên cứu vượt ra ngoài bảng câu hỏi sàng lọc ASD và đánh giá trực tiếp các đặc điểm ASD ở XXY/ KS bằng cách sử dụng công cụ tiêu chuẩn vàng.
Hội chứng XYY xảy ra ở khoảng 1/1000 trẻ sơ sinh nam và có chung các đặc điểm về tầm vóc cao lớn, chậm phát triển khả năng nói và vận động, và tỷ lệ mắc chứng khó khăn trong học tập về ngôn ngữ với XXY/ KS [20]. Tuy nhiên, nam giới mắc bệnh XYY thường không bị thiểu năng sinh dục hoặc các vấn đề về vô sinh như ở XXY/ KS. Các nghiên cứu tiền cứu trên nhóm đoàn hệ thuần tập trẻ được sinh ra đã xác định khả năng nhận thức trung bình và các đặc điểm hành vi bao gồm hiếu động thái quá và khả năng chịu đựng sự thất vọng thấp. Mối quan hệ xã hội kém, rối loạn phát triển lan tỏa (PDD-NOS) và các hành vi tự kỷ đã được báo cáo trong các nghiên cứu hành vi khác và các báo cáo lâm sàng các trường hợp hội chứng XYY, với một số nhóm báo cáo tỷ lệ chẩn đoán lâm sàng trước đây của ASD dao động từ 20 - 30% [21, 22]. Việc sử dụng bảng câu hỏi sàng lọc SCQ cho nhóm 22 bệnh nhi mắc XYY đã dẫn đến kết quả dương tính ở 50% [17]. Tuy nhiên, một nghiên cứu bao gồm đánh giá chẩn đoán trực tiếp trẻ mắc XYY bằng cách sử dụng các công cụ đánh giá chứng tự kỷ tiêu chuẩn đã không được báo cáo trước đây.
Hội chứng XXYY xảy ra ở khoảng 1 / 18.000 trẻ sơ sinh nam. Ban đầu được mô tả là một biến thể của hội chứng Klinefelter (XXY) do có chung các đặc điểm về tầm vóc cao lớn và thiểu năng sinh dục [23], hiện nay người ta đã công nhận rằng XXYY có liên quan đến các rối loạn nhận thức và rối loạn hành vi nghiêm trọng hơn, cũng như tỷ lệ mắc bệnh liên quan cao hơn các vấn đề như co giật hoặc dị tật bẩm sinh [24]. Tỷ lệ phổ biến thấp ở XXYY đã ngăn cản các nghiên cứu tiền cứu về các nhóm sinh như ở XXY/ KS và XYY. Khả năng nhận thức tổng thể ở hội chứng XXYY thường nằm trong phạm vi giới hạn, tuy nhiên khả năng nhận thức bằng lời nói và ngôn ngữ thường thấp hơn đáng kể so với khả năng thị giác-không gian. Trong một đánh giá lớn với 95 cá nhân có XXYY của nhóm chúng tôi, 23% trước đó đã được chẩn đoán mắc ASD khi tham gia nghiên cứu [24].
Tổng hợp lại, các nghiên cứu trước đây đã chỉ ra rằng kiểu hình hành vi của nam giới mắc chứng SCA bao gồm nhiều đặc điểm trùng lặp với những đặc điểm cũng liên quan đến ASD, bao gồm rối loạn lời nói/ ngôn ngữ, suy giảm nhận thức bằng lời nói, thiếu hụt khả năng tương tác xã hội và các hành vi tự kỷ khác. Hơn nữa, tỷ lệ các đặc điểm ASD trong SCA cao hơn dự kiến so với dân số chung khi các biện pháp sàng lọc ASD được sử dụng. Tuy nhiên, ngoại trừ một nghiên cứu trong XXY/ KS, các nghiên cứu trước đây đã không trực tiếp đánh giá và so sánh trẻ bị SCA bằng các biện pháp chẩn đoán ASD chuẩn hóa. Các biện pháp sàng lọc được sử dụng trong các nghiên cứu trước đây đã được phát triển để sử dụng trong việc xem xét các tiêu chuẩn chẩn đoán DSM-IV, và tiêu chuẩn chẩn đoán ASD đã thay đổi khi công bố DSM-5 vào năm 2013 [28]. Hơn nữa, công cụ đánh giá tiêu chuẩn được sử dụng phổ biến nhất cho ASD được gọi là Lịch trình quan sát chẩn đoán bệnh tự kỷ (ADOS) đã được cập nhật và phát hành với các thuật toán tính điểm sửa đổi là ADOS-2 vào năm 2012 với dự đoán những thay đổi trong tiêu chí DSM-5 [29]. Những thay đổi này trong cả tiêu chuẩn chẩn đoán và các biện pháp đánh giá đặt ra câu hỏi rằng tiêu chuẩn mới đã ảnh hưởng như thế nào đến tỷ lệ chẩn đoán ASD ở nam giới mắc chứng SCA.
Trong dự án này, chúng tôi nhằm mục đích mô tả hai nghiên cứu đánh giá trực tiếp tỷ lệ chẩn đoán và đặc điểm của ASD trong nhóm nghiên cứu về nam giới mắc bệnh SCA bằng cách sử dụng các đánh giá chuẩn hóa theo tiêu chí DSM-IV. Chúng tôi nhằm so sánh tỷ lệ chẩn đoán trong cùng một nhóm thuần tập bằng cách sử dụng tiêu chí chẩn đoán DSM-5 được cập nhật và thuật toán đánh giá ADOS-2. Chúng tôi giả thuyết rằng tỷ lệ ASD sẽ: (1) cao hơn ở nam giới mắc chứng SCA so với dân số chung, (2) tương tự ở hai tình trạng tam nhiễm (XXY/ KS và XYY), nhưng (3) ở XXYY cao hơn so với trisomies có liên quan đến phát triển thần kinh nghiêm trọng hơn. Hơn nữa, chúng tôi đưa ra giả thuyết rằng nhiều nam giới bị SCA sẽ đáp ứng tiêu chí DSM-5 đối với ASD so với DSM-IV. Chúng tôi cũng nhằm phân tích các yếu tố có thể liên quan đến chẩn đoán DSM-5 ASD (bao gồm phân nhóm SCA, thời điểm chẩn đoán SCA (trước khi sinh so với sau sinh), khả năng nhận thức, chức năng thích ứng và tình trạng kinh tế xã hội).
Phương pháp nghiên cứu
Đối tượng nghiên cứu chia làm 3 nhóm XXY (n=27), XYY (n=57), XXYY (n=21) từ 2 địa điểm thực hiện nghiên cứu (Đại học California, viện Davis MIND (UC) và đại học Thomas Jefferson ở Philadenphia (TJU)), được đánh giá bằng các tiêu chí bao gồm: Bệnh sử, bài kiểm tra nhận thức, khả năng thích nghi, bảng câu hỏi giao tiếp xã hội, thang đo mức độ đáp ứng xã hội, lịch trình quan sát chẩn đoán mức độ tự kỷ (ADOS), phỏng vấn chẩn đoán tự kỷ - bản đã sửa đổi (ADI-R) và các tiêu chí DSM cho hội chứng tự kỷ. Các điểm nhấn lâm sàng của phân loại chẩn đoán ASD sử dụng tiêu chí ADOS và DSM-IV được so sánh với tiêu chí ADOS-2 và DSM-5. T-test được sử dụng để so sánh các chẩn đoán nhận thức, thích nghi, trước khi sinh so với sau khi sinh giữa nhóm ASD với nhóm không ASD được xác định bởi tiêu chí DSM-5. Do đó, đối với một số người tham gia, sự thay đổi trong phân loại chẩn đoán ADOS giữa ADOS và ADOS-2 không thay đổi nhiều đến chẩn đoán đồng thuận tổng thể về không mắc ASD so với ASD. Ở những người tham gia đã thay đổi phân loại chẩn đoán từ không mắc ASD sang ASD, việc áp dụng tiêu chí DSM-5 đã sửa đổi cho lịch sử hành vi của người tham gia cũng rất quan trọng trong việc hỗ trợ thay đổi chẩn đoán. Đặc biệt ở những bệnh nhân lớn tuổi, tiêu chí DSM-5 giải thích rõ hơn các biểu hiện của các triệu chứng trong các nhóm tuổi từ thanh thiếu niên đến trưởng thành, tiêu chí DSM-5 giải thích rõ hơn các biểu hiện của các triệu chứng trong các nhóm tuổi từ thanh thiếu niên đến trưởng thành, cũng như do sự nhạy cảm của các giác quan như một thành phần của kiểu hình thường gặp trong SCA. Nhìn chung, tỷ lệ nhóm nghiên cứu có phân loại cuối cùng của ASD tăng nhẹ từ 29,6% lên 35,7% với các công cụ chẩn đoán được cập nhật, tuy nhiên sự khác biệt này không có ý nghĩa thống kê (p = 0,44).
Tiếp theo, chúng tôi kiểm tra điểm số so sánh ADOS-2 giữa ba nhóm SCA như thể hiện trong Hình 2. Nhìn chung, mức độ nghiêm trọng của triệu chứng tự kỷ trung bình ở trẻ em trai có XYY và XXYY cao hơn so với XXY/KS ở cả hai nhóm không mắc ASD và ASD (Không có ASD: F (2,55) = 4,20, p = 0,020; ASD: F (2,48) = 2,90, p = 0,046). Điểm trong nhóm không mắc ASD dự kiến sẽ thấp hơn so với nhóm ASD, tuy nhiên, điều quan trọng cần lưu ý là điểm trung bình cũng khá cao trong nhóm không mắc ASD. Trong nhóm không có ASD, 40% nằm trong phạm vi ASD hoặc AUT trên một miền đánh giá của ADOS-2, tuy nhiên điểm tổng thể hoặc mức độ nghiêm trọng của các triệu chứng không hỗ trợ trong chẩn đoán.
Hình 2: Điểm so sánh mức độ nghiêm trọng ADOS-2 cho XXY (No ASD n =18, ASD n = 2), XYY (No ASD n = 35; ASD n = 22), XXYY (No ASD n = 10; ASD n = 11). Điểm trung bình trong nhóm No ASD nằm trong phạm vi như mong đợi, tuy nhiên vẫn tăng nhẹ, đặc biệt là đối với XYY và XXYY.
Để hiểu rõ hơn các yếu tố liên quan đến chẩn đoán ASD ở nhóm XYY và XXYY, chúng tôi so sánh tuổi, SES (Tình trạng kinh tế xã hội) , chẩn đoán trước khi sinh và sau khi sinh, các yếu tố nhận thức (VIQ, PIQ, FSIQ) và điểm số thích ứng giữa các cá nhân có và không có ASD như được thể hiện trong Bảng 3. Vì không có sự khác biệt đáng kể giữa các nhóm XYY tại hai địa điểm nghiên cứu, dữ liệu từ hai nghiên cứu được tổng hợp để phân tích XYY. XXY / KS không được đưa vào do cỡ mẫu nhỏ với ASD.
Bảng 3: So sánh ASD với không mắc ASD trong nhóm đối tượng XYY và XXYY dựa trên kết quả DSM-5.
Kết quả cho thấy ở cả nhóm XYY và XXYY, nhóm mắc ASD có chỉ số IQ bằng lời nói (XYY 84,6 so với 93,7, p = 0,03 và XXYY 68,9 so với 83,3, p = 0,03) và điểm khả năng thích nghi (XYY 71,0 so với 91,0 , p = 0,009 và XXYY 65,6 so với 81, p = 0,008) thấp hơn đáng kể so với nhóm không mắc ASD. Không có sự khác biệt đáng kể về độ tuổi, điều kiện kinh tế tài chính (SES), chỉ số IQ hoạt động hoặc chỉ số IQ toàn bộ giữa các nhóm XYY có và không mắc ASD. Tỷ lệ chẩn đoán ASD ở nhóm XYY được chẩn đoán trước sinh (31%) thấp hơn so với nhóm chẩn đoán sau sinh (42%), tuy nhiên sự khác biệt này không có ý nghĩa thống kê (p = 0,44). Toàn bộ nhóm XXYY (ASD và không ASD) được chẩn đoán trong giai đoạn sau khi sinh, nên không thể so sánh giữa các đặc điểm trong chẩn đoán trước và sau khi sinh ở nhóm này.
Người dịch: Ngọc Hà GENTIS HN
-370x207.jpg)
