Hội chứng rối loạn phổ tự kỷ ở nam giới thể lệch bội NST giới tính: Klinefelter XXY, Jacobs XYY, XXYY (phần 2)

Journal of Developmental & Behavioral Pediatrics: April 2017 - Volume 38 - Issue 3 - p 197-207

Ở bài viết trước GENTIS đã chia sẻ nội dung: Giới thiệu về nghiên cứu và phương pháp nghiên cứu. Bài viết này GENTIS xin tiếp tục được giới thiệu về kết quả của nghiên cứu.

Kết quả nghiên cứu

Đối tượng

Tổng số 62 người tham gia được đưa vào phân tích dữ liệu (20 XXY/KS, 21 XYY và 21 XXYY) trong nghiên cứu UC Davis/Colorado và 36 người tham gia với XYY từ nghiên cứu TJU. Nhân khẩu học, chỉ số nhận thức và thời gian đạt được kết quả (trước khi sinh so với sau khi sinh) được báo cáo trong Bảng 1. Không có sự khác biệt đáng kể giữa các nhóm XYY từ hai địa điểm nghiên cứu theo tuổi, SES và thời điểm chẩn đoán.

Bảng 1: Mô tả Người tham gia - Đánh giá Nhân khẩu học và Tâm lý. 

Trong nghiên cứu UC Davis/Colorado, không có sự khác biệt có ý nghĩa tổng thể về tuổi giữa ba nhóm (F (2,59) = 2,89, p = 0,064). Tỷ chẩn đoán trước sinh và sau sinh không có sự khác biệt ý nghĩa giữa XXY/KS và XYY; tất cả các đối tượng trong nhóm XXYY được chẩn đoán sau khi sinh. Không có sự khác biệt đáng kể về SES hoặc sắc tộc giữa ba nhóm SCA. Đa số những người tham gia là người da trắng.

Kết quả đánh giá nhận thức bằng cách sử dụng WASI ở những người tham gia từ 6 tuổi trở lên từ UC Davis/Colorado cho thấy chỉ số IQ trung bình toàn cỡ mẫu là 104,7 (SD10,6) trong nhóm XXY/KS, cao hơn so với FSIQ trung bình trong nhóm XYY 96,4 (SD15,4), mặc dù sự khác biệt này không đạt mức ý nghĩa (p = 0,16). Chỉ số IQ ngôn ngữ ở nhóm XYY thấp hơn đáng kể so với XXY/KS (p = 0,03), trong khi IQ hoạt động thì không (p = 0,76). Như dự đoán do tác động bổ sung số lượng gen của tình trạng tứ phân ở thể XXYY, điểm nhận thức và thích nghi ở nhóm XXYY thấp hơn đáng kể so với cả XXY/KS và XYY (đối với FSIQ và VIQ, p <0,001; đối với PIQ, p = 0,01). Ở cả 3 nhóm, điểm thích ứng trung bình thấp hơn điểm nhận thức đo được (XXY/KS, 16,6 điểm; XYY, 15,2 điểm; XXYY, 8,2 điểm).

Đánh giá nhận thức trong nghiên cứu TJU được tiến hành bằng cách sử dụng DAS-II, một biện pháp có hiệu lực đồng thời mạnh mẽ với quy mô Weschler (r=..=> 0.72-0.84). có nghĩa là mức độ trung bình=> Mean General Conceptual Abilities score trong nhóm XYY là 89,2. (SD 14,8). Không có sự khác biệt đáng kể chỉ số IQ ngôn ngữ, phi ngôn ngữ, hoặc khả năng nhận thức đối với nhóm XYY như nhau ở cả 2 địa điểm nghiên cứu. 

Đánh giá tự kỷ

Kết quả đánh giá chứng tự kỷ trong ba phân nhóm SCA từ cả hai địa điểm nghiên cứu được thể hiện trong Bảng 2, so sánh kết quả phân loại chẩn đoán của tất cả những người tham gia nghiên cứu khi đánh giá ban đầu (DSM-IV / ADOS) so với phân loại lại bằng DSM-5/Tiêu chí ADOS-2 áp dụng cho từng trường hợp (xem Hình 1).

Hình 1: Các thành phần đánh giá ASD và phân loại lại từ tiêu chí DSM-IV đến DSM-5 tại mỗi địa điểm.

Bảng 2: So sánh tỷ lệ ASD giữa các nhóm đối tượng nghiên cứu XXY/KS, XYY, và XXYY

PDD = Hội chứng rối loạn phát triển lan tỏa-Pervasive Developmental Disorder,

AUT =Hội chứng rối loạn tự kỷ- Autistic Disorder,

ASD = Hội chứng rối loạn phổ tự kỷ-Autism Spectrum Disorder, NA=Not applicable Không áp dụng .

*Đối với tổng tỷ lệ ASD của các nhóm nghiên cứu (DSM-5): X² 8.79, p=0.012,  Kết quả post-hoc XYY và XXYY > XXY/KS.

Trong nghiên cứu UC Davis/Colorado, có sự khác biệt đáng kể về tỷ lệ chung của ASD giữa ba điều kiện SCA sử dụng cả so sánh DSM-IV (χ2 7.93, p = 0.016) và DSM-5 (χ2 8.79, p = 0.012 ), với phân tích hậu kỳ cho thấy sự khác biệt do XYY và XXYY> XXY/KS. Sử dụng kết quả DSM-IV ban đầu, chỉ một người tham gia (5%) của nhóm XXY/KS đáp ứng tiêu chí về ASD, so với 33% (7/21) ở nhóm XYY và 43% (21/9) ở nhóm XXYY. Sau khi phân loại lại sử dụng tiêu chí ADOS-2 và DSM-5, các tỷ lệ này tăng nhẹ lên 10% đối với XXY/KS, 43% đối với XYY và 52% đối với XXYY. Nghiên cứu TJU cho kết quả tương tự đối với nhóm XYY, với 33% (12/36) đáp ứng tiêu chí DSM-IV và 36% (13/36) đáp ứng tiêu chí DSM-5 cho ASD. Khi kết hợp dữ liệu từ cả hai nghiên cứu, nam giới có thể dị bội nhiễm sắc thể Y (XYY và XXYY) có nguy cơ chẩn đoán ASD cao hơn 4,8 lần so với nhóm có thêm X (XXY/KS) và 20 lần khả năng được chẩn đoán ASD so với nam giới trong dân số chung dựa trên các nghiên cứu của CDC năm 2014 ước tính tỷ lệ ASD ở 1 trong 42 nam giới. [CDC, 2014]

Khi chúng tôi so sánh cụ thể chỉ tiêu ADOS với kết quả điểm ADOS-2 trong 86 người tham gia được áp dụng biện pháp kiểm tra này, kết quả cho thấy 75 (87,2%) duy trì kết quả ban đầu là không mắc ASD, ASD hoặc tự kỷ và 78 (90,7%) duy trì phân loại rộng hơn của họ về ASD hoặc không mắc ASD. Có 11 người tham gia phân loại ADOS thay đổi giữa thuật toán ADOS và ADOS-2. 7 người tham gia đã thay đổi từ chẩn đoán không ASD sang ASD do biểu hiện các hành vi lặp lại rập khuôn hoặc giảm bớt sự thích thú hào hứng (1 XXY/KS, 4 XYY, 2 XXYY), 3 người vẫn ở trong phổ tự kỷ tuy nhiên tăng từ mức độ nghiêm trọng của ASD lên AUT do biểu hiện các hành vi lặp lại rập khuôn hoặc hạn chế cảm giác thích thú (2 XYY, 1 XXYY); và 1 bệnh nhân mắc XYY đã thay đổi từ phân loại ADOS của ASD thành không mắc ASD trên ADOS-2 do loại bỏ các mục A6 (sử dụng cơ thể của người khác như một công cụ) và điểm B4 (kết hợp giao tiếp bằng mắt với lời nói/giọng nói khi tương tác xã hội) từ thuật toán Modun 1. Nhìn chung, những kết quả này cho thấy ADOS-2 có thể phân loại nhiều trẻ em mắc chứng SCA hơn một chút trong phạm vi ASD so với thuật toán ADOS ban đầu (chủ yếu là do bao gồm các hành vi rập khuôn/sở thích bị hạn chế trong tổng điểm chẩn đoán), tuy nhiên sự khác biệt về  tỷ lệ dương tính ASD so sánh giữa hai phiên bản không đạt được ý nghĩa thống kê.

Điều quan trọng cần lưu ý là kết quả ASD tổng thể được trình bày trong Bảng 2 dựa trên sự đồng thuận của nhóm nghiên cứu sau khi xem xét điểm ADOS kết hợp với các biện pháp có sẵn khác bao gồm SCQ, ADI-R, SRS và việc áp dụng DSM-IV và tiêu chí DSM-5 đối với hành vi.

Bàn luận

Báo cáo này mô tả kết quả nghiên cứu từ 2 địa điểm đánh giá rối loạn phổ tự kỷ ở nam giới dị bội nhiễm sắc thể giới tính (SCA) bằng cách sử dụng các biện pháp đánh giá chứng tự kỷ tiêu chuẩn hóa. Tóm lại, kết quả cho thấy trong hai nhóm nghiên cứu riêng biệt về trẻ em mắc bệnh XYY, có tỷ lệ mắc ASD tương tự (khoảng 1/3 nhóm) và nhóm SCA có lệch bội nhiễm sắc thể Y (XYY và XXYY) có nhiều khả năng gặp phải các triệu chứng trong tiêu chuẩn DSM-5 về ASD so với nam giới mắc XXY/KS. Sự hiện diện của ASD có liên quan đến khả năng nhận thức bằng lời nói thấp hơn và điểm số hoạt động thích nghi thấp hơn. So với việc sử dụng các tiêu chí DSM-IV và các thuật toán ADOS, việc sử dụng các tiêu chí DSM-5 và các thuật toán ADOS-2 đã sửa đổi dẫn đến việc xác định được nhiều cá nhân có SCA đáp ứng các tiêu chí cho ASD hơn một chút; Sự khác biệt này không có ý nghĩa thống kê.

Các nghiên cứu trước đây đã báo cáo tỷ lệ ASD trong một mẫu nam giới có XYY là 19% dựa trên tiền sử lâm sàng [21], hoặc 20% dựa trên phân loại giáo dục [16]. Nghiên cứu của chúng tôi dựa trên những kết quả này bằng cách đánh giá trực tiếp bệnh nhân sử dụng các biện pháp tự kỷ tiêu chuẩn, với kết quả rất giống nhau giữa hai nhóm XYY và tỷ lệ tổng thể là 38% cho nhóm kết hợp. Tỷ lệ của chúng tôi có thể cao hơn một chút so với các nghiên cứu trước đây do xác định được nhiều triệu chứng ASD hơn thông qua đánh giá trực tiếp, và cũng do sự thay đổi trong tiêu chí ASD và tỷ lệ chẩn đoán và nhận thức ASD tăng lên trong dân số nói chung trong 20 năm qua.

Nghiên cứu này và báo cáo của Geerts et al. (2003) so sánh tỷ lệ ASD trong các trường hợp XYY trước khi sinh so với các trường hợp XYY được xác định sau sinh [21], vì sự so sánh này rất quan trọng trong việc xem xét sai lệch về kết quả và liên quan đến tư vấn di truyền trước khi sinh. Mặc dù kết quả của chúng tôi cho thấy tỷ lệ ASD cao hơn một chút ở nhóm sau sinh (32% trước khi sinh so với 43% sau khi sinh), nhưng sự khác biệt này không có ý nghĩa thống kê. Nghiên cứu của Bishop và cộng sự mô tả tỷ lệ ASD là 20% trong một nhóm đối tượng được chẩn đoán trước sinh XYY [16]. Kết hợp với nhau, những kết quả này hỗ trợ rằng nguy cơ cao đối với ASD tồn tại ngay cả trong nhóm được chẩn đoán trước mắc bệnh XYY. Điều quan trọng cần lưu ý là tỷ lệ 20-32% được báo cáo này có thể hơi cao hơn so với dự kiến từ một nhóm thuần tập chẩn đoán trước khi sinh, vì vẫn có sai lệch về kết quả (thiên hướng tham gia nghiên cứu) đại diện cho cỡ mẫu nhỏ được đánh giá cho nghiên cứu.

So với các nghiên cứu trước đây về các đặc điểm tự kỷ ở nam giới mắc hội chứng XXY/Klinefelter, Bruining et al. (2009) đánh giá 51 trẻ XXY/KS tuổi 6-19 bằng phỏng vấn cha mẹ ADI-R, với kết quả cho thấy 27% đáp ứng các tiêu chí về ASD [19]. Trong nghiên cứu của chúng tôi, chỉ có 3 người tham gia XXY/KS có điểm SCQ cao nhận được ADI-R và 1 trong 3 người (33%) dương tính. Tỷ lệ 33% này cao hơn nhiều so với các chẩn đoán cuối cùng của chúng tôi là 5-10% thu được sau khi đánh giá toàn diện hơn bao gồm các tiêu chí ADOS/ADOS-2, DSM và sự đồng thuận của nhóm. Những khác biệt này cho thấy rằng một đánh giá toàn diện hơn bao gồm đánh giá trực tiếp các tương tác xã hội với đứa trẻ bằng cách sử dụng một biện pháp như ADOS có thể quan trọng để phân biệt giữa các thiếu hụt tương tác xã hội cốt lõi của ASD với nhiều khác biệt phát triển thần kinh khác liên quan đến SCA như: rối loạn ngôn ngữ hoặc sự lo lắng có thể góp phần vào các hành vi giống ASD được cha mẹ báo cáo trên ADI-R.

Một phát hiện quan trọng khác trong nghiên cứu của chúng tôi là điểm số mức độ nghiêm trọng của chứng tự kỷ tăng lên ngay cả trong các nhóm SCA không có ASD và hơn 1/3 số cá nhân SCA không có ASD đáp ứng các tiêu chí trong một lĩnh vực của ADOS. Những kết quả này chỉ ra rằng trẻ em mắc chứng SCA có thể có kiểu hình hành vi trùng lặp với các hành vi được thấy trong ASD. Nhiều trong số những hành vi chồng chéo này, bao gồm chậm phát triển ngôn ngữ, giao tiếp bằng mắt kém, quá nhạy cảm với các kích thích cảm giác, kém tương tác xã hội và các sở thích bị hạn chế, đã được báo cáo trước đây ở trẻ mắc chứng SCA [43, 44]. Một nghiên cứu năm 2008 của van Rijn và cộng sự bao gồm 31 người lớn mắc chứng XXY/KS đã báo cáo rằng họ gặp nhiều khó khăn hơn đáng kể trong các tương tác xã hội, ít tương tác xã hội hơn và nhiều đặc điểm tự kỷ hơn bao gồm các khó khăn về giao tiếp, trí tưởng tượng và kỹ năng xã hội [15]. Nguy cơ gia tăng đối với ASD có thể là kết quả của sự khác biệt về phát triển thần kinh cơ bản tương tự trong các vấn đề cốt lõi cũng bị ảnh hưởng trong SCA (bao gồm ngôn ngữ, nhận thức bằng lời nói và chức năng điều hành). Tuy nhiên, cũng có bằng chứng cho thấy sự khác biệt cả về thần kinh và chức năng MRI giữa nam giới mắc chứng XXY/KS và chứng tự kỷ vô căn, mặc dù điểm số tương tự trên các thang đánh giá lâm sàng như SRS [45, 46]. Điều này cho thấy rằng ít nhất một số bất thường sinh học thần kinh cơ bản dẫn đến các triệu chứng ASD lâm sàng có thể khác nhau ở XXY/KS. Các nghiên cứu tương tự trong tương lai cũng sẽ quan trọng trong các SCA khác có tỷ lệ ASD được báo cáo cao hơn như XYY và XXYY. Đánh giá thêm về các yếu tố di truyền hoặc môi trường góp phần dẫn đến nguy cơ cao hơn đối với ASD trong tất cả các kiểu SCA thứ cấp là quan trọng.

Từ góc độ lâm sàng, những kết quả này chứng minh rằng trẻ em mắc chứng SCA có nguy cơ mắc ASD cao hơn và ASD cần được xem xét khi đánh giá các quan điểm về hành vi, xã hội, giáo dục và cảm xúc. Các đặc điểm phát triển thần kinh ở một số cá nhân mắc chứng SCA có thể phức tạp và liên quan đến sự thiếu hụt trong nhận thức/học tập, ngôn ngữ và chức năng điều khiển hành vi lặp lại với các đặc điểm ASD. Các phương pháp điều trị ASD dựa trên bằng chứng nên được cung cấp cho trẻ em có các triệu chứng SCA và ASD, tuy nhiên, cần có các nghiên cứu để xác định xem các phương pháp điều trị ASD tiêu chuẩn có cần được điều chỉnh cho SCA hay không. Nhiều dịch vụ và chương trình được thiết lập tốt trong các cộng đồng để hỗ trợ trẻ em mắc ASD và gia đình của chúng, và những dịch vụ này cũng có thể có lợi cho SCA.

Kết quả nghiên cứu của chúng tôi cho thấy nam giới có thể dị bội nhiễm sắc thể Y (XYY và XXYY) có tỷ lệ mắc ASD cao hơn so với nữ giới có XXY/KS và so với nam giới XY trong dân số chung. Điều này không chỉ được phản ánh ở tỷ lệ ASD cao hơn ở nhóm XYY và XXYY, mà còn ở điểm số mức độ nghiêm trọng lâm sàng cao hơn ở nhóm không có ASD, trong đó nhóm XYY cao hơn so với nhóm XXY/KS. Vai trò của nhiễm sắc thể Y góp phần vào tính nhạy cảm của ASD và cơ chế tác động của chúng dẫn đến những thay đổi phát triển thần kinh, điều này lý giải cho cơ chế bệnh sinh của ASD và cũng giải thích được vì sao nam giới lại chiếm ưu thê hơn về tỉ lệ mắc ASD. Vẫn còn những giới hạn về nghiên cứu cụ thể về mối liên quan giữa ASD và NST Y. Các đa hình trong gen neuroligin 4Y (NLGN4Y) ảnh hưởng đến sự phát triển thần kinh và chức năng synap và có liên quan đến hội chứng ASD [47, 48], và dữ liệu di truyền của Ross et al. được công bố gần đây chứng minh mối tương quan tỷ lệ thuận giữa biểu hiện NLGN4Y và các triệu chứng ASD ở trẻ mắc XYY [49].

Một gen đặc hiệu Y quan trọng khác là SRY, được biết đến với vai trò quan trọng trong việc kích hoạt sự khác biệt giới tính. Tuy nhiên SRY cũng biểu hiện chức năng trong một số vùng não của con người khi trưởng thành và đã được chứng minh là có chức năng điều chỉnh trực tiếp các enzym liên quan đến cả sản xuất và phân hủy chất dẫn truyền thần kinh catecholamine quan trọng. Cụ thể hơn, SRY đã được chứng minh là có khả năng điều tiết tyrosine hydroxylase (enzyme giới hạn tốc độ trong quá trình tổng hợp catecholamine dopamine, epinephrine và norepinephrine), sản xuất beta-endorphin và monoamine oxidase-A (MAO-A)-loại enzyme phá vỡ chất dẫn truyền thần kinh monoamine bao gồm catecholamine và serotonin. Đa hình MAO-A và mức độ bất thường của catecholamine, serotonin và endorphin đã được báo cáo trong các nghiên cứu ASD khác nhau và do đó có thể tham gia vào việc tăng tỷ lệ ASD đối với nhóm cá thể XYY và XXYY. [54-56] Việc nghiên cứu sâu hơn về tác động phát triển thần kinh của các gen trên nhiễm sắc thể Y là rất quan trọng vì nó sẽ góp phần tìm hiểu cả tính trội của nam giới trong hội chứng ASD và tỷ lệ gia tăng của ASD ở nam giới có thể dị bội nhiễm sắc thể Y.

Sự thiên lệch về kết quả là một hạn chế trong nghiên cứu này và là một cân nhắc quan trọng trong tất cả các nghiên cứu SCA. Sự thiên vị tồn tại cả trong kết quả chẩn đoán (chẩn đoán) bệnh nhân SCA do các triệu chứng lâm sàng nghiêm trọng hơn (do đó trong dân số nói chung, những người có liên quan đáng kể hơn được chẩn đoán), cũng như sự thiên vị của những người chọn tham gia vào các nghiên cứu của chúng tôi hoặc của chúng tôi khi tiếp cận nguồn thông tin thông qua quảng cáo thông qua các tổ chức hỗ trợ. Điều quan trọng cần mô tả là trong cả hai nghiên cứu, việc lựa chọn đối tượng nghiên cứu không phải từ mẫu lâm sàng và phiếu đăng ký tham gia, không đề cập đến việc đánh giá ASD mà là từ một nghiên cứu tổng quát hơn về sức khỏe và sự phát triển. Mặc dù giới hạn về kích thước mẫu và sự đa dạng chủng tộc/dân tộc là những hạn chế trong nghiên cứu này, nhưng đây là một nghiên cứu quan trọng vì nó là nghiên cứu lớn nhất để sử dụng và so sánh đánh giá lâm sàng ASD chuẩn hóa trong một nhóm nghiên cứu nam giới mắc bệnh SCA. Cần có các nghiên cứu lớn hơn về mẫu được xác định trước và theo dõi tiền cứu, và có thể sớm thực hiện được với những tiến bộ gần đây trong xét nghiệm di truyền trước khi sinh, có thể xác định SCA thông qua xét nghiệm di truyền mẫu máu mẹ. Xét nghiệm trước khi sinh không xâm lấn này đã bắt đầu làm tăng đáng kể tỷ lệ chẩn đoán trẻ sơ sinh bị SCA. [57, 58]

Tóm lại, các kết quả ủng hộ rằng ASD nên được xem xét đối với nam giới mắc chứng SCA với những khó khăn xã hội để giúp đưa ra các khuyến nghị điều trị trực tiếp, mặc dù các khía cạnh khác của kiểu hình bao gồm rối loạn ngôn ngữ và học tập, khả năng kiểm soát hành vi, thiếu chú ý và các yếu tố cảm xúc cần được xem xét trong quá trình chẩn đoán và xây dựng kế hoạch điều trị. Bằng cách so sánh các loại SCA, chúng tôi đã chỉ ra rằng đa thể Y có nhiều khả năng mắc bệnh lý tự kỷ hơn so với đa thể nhiễm sắc thể X, cho thấy tầm quan trọng của nghiên cứu trong tương lai về gen trên nhiễm sắc thể Y và mức độ biểu hiện gen trên nhiễm sắc thể Y trong việc hiểu được căn nguyên và ưu thế nam giới của ASD.

Sự công nhận

Nghiên cứu này được hỗ trợ bởi The Children's Miracle Network của trung tâm y học UC Davis Medical Center, NIH / NCATS Colorado CTSA Số tài trợ UL1 TR001082, NIH Nhi Khoa LRP và NINDS K23NS070337 tới NRT; và NIH MH77554 cho DH.JR ghi nhận sự hỗ trợ từ Giải thưởng Khoa học Biến đổi của Trường Đại học Thomas Jefferson, CDMRP AR140197 của Bộ Quốc phòng Hoa Kỳ và 1R21 MH109158. Nội dung của nghiên cứu chịu trách nhiệm của tác giả và không đại diện cho quan điểm chính thức của NIH.

Người dịch: Ngọc Hà GENTIS HN

Bài viết liên quan:

Bài 1 của nghiên cứu

Chia sẻ về bất thường NST giới tính của PGS Trần Đức Phấn

Tài liệu tham khảo

1. Schaefer GB, Mendelsohn NJ P.P.a.G. Committee. Clinical genetics evaluation in identifying the etiology of autism spectrum disorders: 2013 guideline revisions. Genet Med. 2013;15(5):399–407.
2. Hagerman RJ. Neurodevelopmental Disorders: Diagnosis and Treatment. New York: Oxford University Press; 1999.
3. Konstantareas M, Homatidis S. Chromosomal Abnormalities in a Series of Children with Autistic Disorders. Journal of Autism and Developmental Disorders. 1999;29(4):275–285.
4. Kielinen M, et al. Associated medical disorders and disabilities in children with autistic disorder - a population based study. Autism. 2004;8(1):49–60.
5. Stuart SW, King CH, Pai GS. Autism spectrum disorder, Klinefelter syndrome, and chromosome 3p21.31 duplication: a case report. MedGenMed. 2007;9(4):60.
6. Nicolson R, Bhalerao S, Sloman L. 47, XYY karyotypes and pervasive developmental disorders. Can J Psychiatry. 1998;43:619–22.
7. Merhar SL, Manning-Courtney P. Two boys with 47, XXY and autism. J Autism Dev Disord. 2007;37(5):840–6.
8. Jha P, Sheth D, Ghaziuddin M. Autism spectrum disorder and Klinefelter syndrome. Eur Child Adolesc Psychiatry. 2007;16(5):305–8.
9. Coffee B, et al. Incidence of fragile X syndrome by newborn screening for methylated FMR1 DNA. Am J Hum Genet. 2009;85(4):503–14.
10. Bojesen A, Juul S, Gravholt CH. Prenatal and postnatal prevalence of Klinefelter syndrome: a national registry study. J Clin Endocrinol Metab. 2003;88(2):622–6.
11. Bender B, et al. Speech and language development in 41 children with sex chromosome anomalies. Pediatrics. 1983;71(2):262–7.
12. Boada R, et al. The cognitive phenotype in Klinefelter syndrome: a review of the literature including genetic and hormonal factors. Dev Disabil Res Rev. 2009;15(4):284–94.
13. Pennington BF, et al. Learning disabilities in children with sex chromosome anomalies. Child Dev. 1982;53(5):1182–92.
14. Geschwind D, Dykens E. Neurobehavioral and psychosocial issues in klinefelter syndrome. Learning Disabilities Research & Practice. 2004;19(3):166–173.
15. Van Rijn S, et al. Social Behavior and Autism Traits in a Sex Chromosomal Disorder: Klinefelter (47XXY) Syndrome. J Autism Dev Disord. 2008;38(9):1634–41.
16. Bishop DV, et al. Autism, language and communication in children with sex chromosome trisomies. Arch Dis Child. 2011;96(10):954–9.
17. Ross JL, et al. Behavioral and social phenotypes in boys with 47, XYY syndrome or 47, XXY Klinefelter syndrome. Pediatrics. 2012;129(4):769–78.
18. Samango-Sprouse CA, et al. Is it all the X: familial learning dysfunction and the impact of behavioral aspects of the phenotypic presentation of XXY? Am J Med Genet C Semin Med Genet. 2013;163C(1):27–34.
19. Bruining H, et al. Psychiatric characteristics in a self-selected sample of boys with Klinefelter syndrome. Pediatrics. 2009;123(5):e865–70.
20. Ratcliffe S. Long-term outcome in children of sex chromosome abnormalities. Arch Dis Child. 1999;80(2):192–5.
21. Geerts M, Steyaert J, Fryns JP. The XYY syndrome: a follow-up study on 38 boys. Genet Couns. 2003;14(3):267–79.
22. Bishop DV, et al. Autism, language and communication in children with sex chromosome trisomies. Arch Dis Child. 2010 p. epub ahead of print.
23. Muldal S, Ockey CH. Double male:New chromosome constitution in Klinefelter's syndrome. Lancet. 1960;2:492–3.
24. Tartaglia N, et al. A New Look at XXYY Syndrome: Medical and Psychological Features. American Journal of Medical Genetics Part A. 2008;146A(12):1509–22.
25. Schlegel RJ, et al. Studies on a Boy with Xxyy Chromosome Constitution. Pediatrics. 1965;36:113–9.
26. Sorensen K, et al. The 48, XXYY syndrome. J Ment Defic Res. 1978;22(3):197–205.
27. Fryns JP, et al. XYY syndrome and other Y chromosome polysomies. Mental status and psychosocial functioning. Genet Couns. 1995;6(3):197–206.
28. Association AP. Diagnostic and statistical manual of mental disorders (5th ed) (DSM-5) Arlington, VA: American Psychiatric Publishing; 2013.
29. Lord C, Rutter M. Autism Diagnostic Observation Scales - 2nd Edition (ADOS-2) Torrance, CA: Western Psychological Services; 2012.
30. Ben-Shachar S, et al. 22q11.2 distal deletion: a recurrent genomic disorder distinct from DiGeorge syndrome and velocardiofacial syndrome. American Journal of Human Genetics. 2008;82(1):214–221.
31. Mullen E. Mullen Scales of Early Learning. Cranston, RI: TOTAL Child, Inc; 1989.
32. Wechsler D. Weschler Abbreviated Scale of Intelligence. San Antonio: The Psychological Corporation; 1999.
33. Sparrow S, Cicchetti D, Balla D. Vineland Adaptive Behavior Scales - 2nd Edition. Circle Pines, MN: American Guidance Service; 2005.
34. Hollingshead A, Redlich F. Social class - 2 Factor Index of Social Position. New York: John Wiley; 1958.
35. Rutter M, et al. Social Communication Questionnaire (SCQ) Los Angeles, CA: Western Psychological Services; 2003.
36. Constantino JN. The Social Responsiveness Scale. Los Angeles, CA: Western Psychological Services; 2005.
37. Lord C. The autism diagnostic observation schedule-generic:a standard measure of social and communication deficits associated with the spectrum of autism. J Autism Dev Disord. 2000;30(3):205–23.
38. Hus V, Lord C. The autism diagnostic observation schedule, module 4: revised algorithm and standardized severity scores. J Autism Dev Disord. 2014;44(8):1996–2012.
39. Gotham K, et al. The Autism Diagnostic Observation Schedule: revised algorithms for improved diagnostic validity. J Autism Dev Disord. 2007;37(4):613–27.
40. Gotham K, Pickles A, Lord C. Standardizing ADOS scores for a measure of severity in autism spectrum disorders. J Autism Dev Disord. 2009;39(5):693–705.
41. Lord C. Autism Diagnostic Interview- Revised: a revised version of a diagnostic interview for caregivers of individulas with possible pervasive developmental disorders. J Autism Dev Disord. 1994;24(5):659–85.
42. Elliott C. Differential Abilities Scales - 2nd Edition (DAS-II) San Antonio, TX: Pearson; 2007.
43. Geschwind DH, et al. Neurobehavioral phenotype of Klinefelter syndrome. Ment Retard Dev Disabil Res Rev. 2000;6(2):107–16.
44. van Rijn S, et al. Social behavior and autism traits in a sex chromosomal disorder: Klinefelter (47XXY) syndrome. J Autism Dev Disord. 2008;38(9):1634–41.
45. van Rijn S, et al. Social cognition and underlying cognitive mechanisms in children with an extra X chromosome: a comparison with autism spectrum disorder. Genes Brain Behav. 2014;13(5):459–67.
46. Brandenburg-Goddard MN, et al. A comparison of neural correlates underlying social cognition in Klinefelter syndrome and autism. Soc Cogn Affect Neurosci. 2014;9(12):1926–33.
47. Serajee FJ, Mahbubul Huq AH. Association of Y chromosome haplotypes with autism. J Child Neurol. 2009;24(10):1258–61.
48. Yan J, et al. Analysis of the neuroligin 4Y gene in patients with autism. Psychiatr Genet. 2008;18(4):204–7.
49. Ross JL, et al. Behavioral phenotypes in males with XYY and possible role of increased NLGN4Y expression in autism features. Genes Brain Behav. 2015;14(2):137–44.
50. Cohen I, et al. Association of autism severity with a monoamine oxidase A functional polymorphism. Clinical Genetics. 2003;64:190–197.
51. Mayer A, et al. The Y-chromosomal genes SRY and ZFY are transcribed in adult human brain. Neurogenetics. 1998;1(4):281–8.
52. Wu JB, et al. Regulation of monoamine oxidase A by the SRY gene on the Y chromosome. FASEB J. 2009;23(11):4029–38.
53. Milsted A, et al. Regulation of tyrosine hydroxylase gene transcription by Sry. Neurosci Lett. 2004;369(3):203–7.
54. Tassone A, et al. MAOA, DBH, and SCL6A4 variants in CHARGE: a case-control study of autism spectrum disorders. Autism Res. 2011;4(4):250–61.
55. Cohen I, et al. Autism severity is associated with child and maternal MAOA genotypes. Clin Genetics. 2011;79(4):355–62.
56. Muller C, et al. The serotonin system in autism spectrum disorder: from biomarker to animal model. Neuroscience. 2016 May;3(321):24–41.
57. Song Y, et al. Noninvasive prenatal testing for fetal aneuploidies in the first trimester of pregnancy. Ultrasound Obstet Gynecol. 2014
58. Zimmermann B, et al. Noninvasive prenatal aneuploidy testing of chromosomes 13, 18, 21, X, and Y, using targeted sequencing of polymorphic loci. Prenat Diagn. 2012;32(13):1233–41.