Combo 13 bệnh thể ẩn

Tính tới thời điểm hiện tại, khoảng 5000 rối loạn/ bệnh di truyền đã biết được di truyền theo kiểu Mendelian. Chủ yếu trong số đó là các đột biến di truyền lặn trên NST thường và rối loạn liên kết nhiễm sắc thể X.

Hơn 80% trẻ em mắc phải các bệnh di truyền được sinh ra bởi bố mẹ có thể trạng khỏe mạnh bình thường, không có tiền sử bệnh.

Trong đó, có những rối loạn di truyền có biểu hiện, triệu chứng vô cùng nghiêm trọng ảnh hưởng lớn đến chất lượng cuộc sống.

Từ đó, nền y học cần:

• Đưa ra giải pháp giúp phát hiện được các vấn đề về sức khỏe, cụ thể là phát hiện sớm các đột biến gen gây nên các bệnh nghiêm trọng là việc vô cùng cần thiết.
• Giúp bác sĩ đưa ra định hướng điều trị phù hợp cho bệnh nhân, từ đó cải thiện, nâng cao chất lượng cuộc sống và sức khỏe cộng đồng.

=> khi ấy, Xét nghiệm sàng lọc gen bệnh thể ẩn (Bệnh di truyền lặn) được ra đời và phát triển, cập nhật đến mọi người dân

Bệnh thể ẩn hay Bệnh di truyền lặn là bệnh được gây ra do bất thường ở cả 2 gen. Cả cha và mẹ đều phải là người mang gen bất thường mới có thể di truyền cho con.

• Người bệnh là những người mang cả 2 bản sao của gen đột biến hoặc người nam mang gen đột biến trên NST giới tính X, những người này có biểu hiện triệu chứng của bệnh điển hình trên lâm sàng.
• Người lành mang gen bệnh là những người mang 1 bản sao của gen đột biến, thường không có triệu chứng hoặc triệu chứng trên lâm sàng nhẹ.

• Kiểm tra bản thân mỗi cá nhân có phải là người lành mang gen bệnh
• Đánh giá khả năng di truyền gen bệnh cho con cái nếu như bố, mẹ mang gen bệnh
• Chủ động lựa chọn giải pháp hỗ trợ sinh sản để loại bỏ các gen gây bệnh cho thế hệ sau
• Giúp bác sĩ đưa ra định hướng điều trị phù hợp cho người bệnh; từ đó cải thiện, nâng cao chất lượng cuộc sống và sức khỏe cộng đồng.

• Bệnh nhân được chẩn đoán/ nghi ngờ bị một hoặc nhiều hơn một bệnh trong số 13 bệnh trong danh sách mô tả
• Có người thân trong gia đình mắc một hoặc nhiều hơn một trong số 13 bệnh trong danh sách mô tả
• Những cặp đôi muốn sàng lọc tiền mang thai hoặc chuẩn bị kết hôn cần thực hiện tầm soát bệnh thể ẩn tiền hôn nhân để có kế hoạch thai sản tốt nhất.

Là xét nghiệm phát hiện đồng thời các đột biến trên 14 gen liên quan đến 13 bệnh di truyền theo danh sách sau:

1. Mẫu sử dụng: 2 - 3ml máu toàn phần (thu vào ống EDTA)

2. Phương pháp sử dụng: Khuếch đại toàn bộ các exon của các gen cần khảo sát. Tạo thư viện và giải trình tự bằng hóa chất và hệ thống giải trình tự thế hệ mới của Illumina (Hoa Kỳ)

3. Thời gian trả kết quả: 15 ngày (không tính ngày nghỉ lễ)

Bệnh Pompe (PD) là một rối loạn chuyển hóa di truyền do thiếu hụt axit α-glucosidase (GAA), dẫn đến tích tụ glycogen trong lysosome, chủ yếu ở cơ xương và cơ tim cũng như hệ thần kinh. PD có thể được phân thành hai dạng cổ điển, đó là PD khởi phát ở trẻ sơ sinh (IOPD) và PD khởi phát muộn (LOPD).  

Tỷ lệ mắc bệnh: PD được ước tính là 1/40 000 trẻ sinh sống (thay đổi tùy theo dân tộc và vùng địa lý)

Nguyên nhân: do đột biến gen GAA trên NST số 17

Biểu hiện: Các triệu chứng xuất hiện ngay sau khi trẻ được sinh ra gồm: trương lực cơ yếu, khó ăn uống, chậm tăng cân, khuyết tật tim, khó thở, sưng lưỡi, gan to, chức năng gan suy yếu, mất thính lực,…

Điều trị: Can thiệp vào chế độ ăn, bổ sung vitamin tan trong chất béo, sữa không có lactose và giàu triglyceride chuỗi trung bình. Điều trị chậm trễ, đặc biệt là trong IOPD, sẽ dẫn đến tổn thương cơ quan đáng kể và tử vong sớm. Tiên lượng tốt nếu chẩn đoán và điều trị kịp thời

Phenylketo niệu (không sử dụng được đạm) là bệnh rối loạn chuyển hóa Phenylalanin (Phe) thành Tyrosine (Tyr) ở người, nguyên nhân do thiếu hụt enzyme phenylalanine  hydroxylase. Sự rối loạn này gây thiếu hụt Tyrosine - tiền chất quan trọng để sản xuất serotonin, catecholoamine dẫn truyền thần kinh, melanin và hormon tuyến giáp.

Tỷ lệ mắc: khoảng 1/20,000 - 1/10,000 trẻ được sinh ra.

Nguyên nhân: do đột biến gen PAH trên NST số 12

Biểu hiện lâm sàng: bình thường khi mới sinh. Các triệu chứng phát triển gồm tăng động, loạn thần, mùi cơ thể,… Bệnh nhân không được phát hiện và chữa trị kịp thời không thể sống quá 30 năm.

Điều trị:
Thực hiện chế độ dinh dưỡng nghiêm ngặt gồm 4 nguyên tắc chính:
1. Loại trừ thực phẩm có nhiều protein / Phe cao như thịt, cá, trứng, pho mát, bánh mì, bột mì, các loại hạt
2. Lượng Phe được đo theo khả năng chịu đựng của từng cá nhân từ các nguồn thực phẩm như khoai tây và đậu Hà Lan
3. Thay thế Protein tự nhiên bằng protein y tế và các vitamin, khoáng
4. Sử dụng các loại thực phẩm rất ít protein từ trái cây, một số loại rau, bơ, dầu, đường và các loại thực phẩm đặc biệt có hàm lượng protein thấp.

Đây là bệnh lý gây ra rối loạn chuyển hóa galactose thành glucose, khiến trẻ không chuyển hóa được đường này thành năng lượng sử dụng mà tích tụ trong máu. 

Tỷ lệ mắc: là 1/50 000- 1/30 000 

Nguyên nhân: Do đột biến gen GALT và GALK1 

Biểu hiện: biểu hiện sớm khoẳng vài tuần đầu sau sinh như bú kém hoặc bỏ bú, tiêu chảy, nôn, hôn mê, khám lâm dàng thấy vàng da, xuất huyết dưới da, gan lớn, đục thủy tinh thể

Điều trị:

- Hạn chế biến chứng bằng cách xây dựng chế độ ăn, thực phẩm không chứa đường galactose.

- Thay đổi chế độ ăn bằng công thức dinh dưỡng free-lactose.

- Với trẻ bị đục thủy tinh thể do Galactosemia thì cần được phẫu thuật trong trường hợp nặng.

Suy giáp trạng bẩm sinh là bệnh thiếu hụt hormone tuyến giáp do vấn đề phát triển tuyến giáp hoặc rối loạn sinh tổng hợp hormone tuyến giáp

Tỷ lệ mắc bệnh: khoảng 1/4000 - 1/3000

Nguyên nhân: đột biến gen SLC26A4 nằm trên NST số 7

Biểu hiện lâm sàng: ít hoặc không có ngay khi vừa sinhGiai đoạn sơ sinh: phổ biến: giảm hoạt động, ngủ nhiều, khó bú, vàng da kéo dài,..

Giai đoạn sau sơ sinh và trẻ nhỏ:

+ Chậm phát triển về thể chất: chậm tăng cân, chậm phát triển chiều cao

+ Tinh thần kém phát triển: kém linh hoạt, chậm tiếp thu dẫn đến học hành kém hơn so với bạn bè 

Điều trị: chỉ hồi phục và phát triển bình thường khi được phát hiện và điều trị sớm trong vòng 2-3 tuần đầu sau sinh. 

+ Điều trị bằng hormone tuyến giáp tổng hợp

+ Bệnh không điều trị khỏi được

Hội chứng Smith Lemli Opitz là bệnh làm rối loạn quá trình sinh tổng hợp cholesterol (giảm)

Tỷ lệ mắc: khoảng 1/60 000 - 1/20 000 trẻ sinh sống

Nguyên nhân: do đột biến gen DHCR7 trên NST 11

Biểu hiện:
- Chậm phát triển trí tuệ (100%)
- Chứng đầu nhỏ - Microcephaly (90%).
- Hở hàm ếch, hàm nhỏ, dị tật tim
- Cơ quan sinh dục ngoài kém phát triển ở nam giới
- Các dị tật cơ xương bao gồm dư ngón tay hoặc ngón chân hoặc dính các ngón tay hoặc các ngón chân

Điều trị: Không có điều trị đặc hiệu cho hội chứng SLOS, chủ yếu nhằm cải thiện triệu chứng và sửa chữa các khiếm khuyết.
- Phẫu thuật điều trị các dị tật bẩm sinh, bộ phận sinh dục ở nam giới
- Theo dõi các khiếm khuyết ở tim, mắt, thần kinh, thần kinh cơ, tiêu hóa, tiết niệu
- Bổ sung hormon và cholesterol

Tỷ lệ mắc: từ 3-4/ 1000 trẻ sơ sinh cho đến cao nhất là 1-2/100 trẻ sơ sinh

Có 60% trẻ khiếm khuyết bẩm sinh hai bên là do di truyền. Và sự bất thường của GJB2 (ĐB gen lặn trên NST thường) là nguyên nhân phổ biến nhất của khiếm thính bẩm sinh ở trẻ.

Các phương pháp sàng lọc:
- Đo lường âm thanh phát ra từ ốc tai
- Đánh giá đáp ứng âm của cuống não

Khuyến cáo của Học viện nhi khoa Hoa Kỳ:
Sàng lọc về tình trạng mất thính lực không muộn hơn 1 tháng tuổi để phát hiện và can thiệp sớm hạn chế ảnh hưởng đến sự phát triển ngôn ngữ của trẻ

Chẩn đoán: Xét nghiệm di truyền đơn gen kết hợp với chụp CT hoặc MRI xương thái dương

Điều trị:
- Sử dụng máy trợ thính
- Cấy điện cực ốc tai

Là một loại bệnh rối loạn gen do di truyền khiến cho cơ thể không thải trừ được lượng đồng dư dẫn đến tích lũy đồng trong các mô cơ thể (gan, não, mắt và các cơ quan khác) và gây độc hại cho người bệnh, thậm chí là nguy hiểm đến tính mạng.

Tỉ lệ mắc: tần suất gặp 1/30 000 đến 1/50 000. Ở Việt Nam có khoảng hơn 2000 bệnh nhân mắc bệnh này.

Nguyên nhân:
Bệnh di truyền gen lặn trên nhiễm sắc thể thường. Điều này có nghĩa là trong bệnh Wilson, cơ thể phải nhận 2 gen ATP7B bất thường (1 từ cha và 1 từ mẹ).
Ở bệnh Wilson, một phần gen nằm trên nhiễm sắc thể số 13 không hoạt động, (ATP7B). Gen giúp kiểm soát việc thải đồng của tế bào gan vào mật. Tuy nhiên, do lỗi gen không hoạt động được nên đồng bị tích tụ trong tế bào gan, khi lượng đồng vượt quá mức, sẽ tràn vào máu và lắng đọng ở các cơ quan khác của cơ thể (não, mắt và các cơ quan khác).

Điều trị:
- Điều trị thải đồng bằng các thuốc như D-penicillamin, Trientine
- Giảm hấp thu đồng bằng muối kẽm
- Điều trị hỗ trợ: bổ sung vitamin E, vitamin B6, tư vấn chế độ ăn hạn chế đồng, điều trị hỗ trợ chức năng gan và điều trị triệu chứng.
=> Việc chẩn đoán và điều trị kịp thời giúp hạn chế được biến chứng và cải thiện chất lượng sống của bệnh nhân.

Loạn dưỡng bạch cầu biến sắc (MLD) là một trong số các bệnh liên quan đến dự trữ lipid, gây ra sự tích tụ độc hại của các chất béo bất thường, gây trở ngại cho chất béo và protein bình thường trong vỏ myelin. Có ba dạng MLD: trẻ sơ sinh muộn, vị thành niên và người lớn.

Tỉ lệ mắc: khoảng 1,4–1,8 / 100 000 trẻ sinh sống

Nguyên nhân: xảy ra đột biến trên gen ARSA nằm trên NST số 22

Biểu hiện:
- Bắt đầu từ 1-2 tuổi với dáng đi loạng choạng, yếu tiếp theo giảm trương lực cơ, sa sút hành vi, muộn hơn liệt cứng, teo thị giác.
- Hiếm gặp động kinh và bớt đỏ trên da.
- Dậy thì sớm: bắt đầu từ 5 – 10 tuổi, loạng choạng tiểu não, liệt cứng, động kinh, chết sau 10-20 năm.

Điều trị:  
- Liệu pháp thay thế enzym (ERT)
- Cấy ghép tủy xương (BMT)
- Liệu pháp gen bằng cách cấy ghép ex vivo các tế bào gốc tạo máu biến đổi gen (HSC)

Thiếu hụt citrin hay còn gọi là bệnh vàng da, ứ mật

Tỷ lệ mắc: 1/ 50 000 – 1/ 19 000

Nguyên nhân: do đột biến gen SLC25A13

Biểu hiện: vàng da, ứ mật ở trể sơ sinh. Trẻ dưới 1 tuổi có tiền sử nhẹ cân, hạn chế tang trưởngNgoài 1 tuổi, trẻ có các biểu hiện như hạ đương huyết, viêm tụy, mệt mỏi nghiệm trọng, chán ăn, suy giảm chất lượng cuộc sốngThể nặng thường khởi phát một cách đột ngột ở tuổi trưởng thành. Xuất hiện các triệu chứng về thần kinh

Điều trị: Can thiệp vào chế độ ăn, bổ sung vitamin tan trong chất béo, sữa không có lactose và giàu triglyceride.- Với phương phapps điều trị thích hợp, các triệu chứng thường hết sau 1 tuổi, trong một số trường hợp hiếm cần phải ghép gan

Bệnh loạn dưỡng chất trắng thượng thận là một rối loạn di truyền xảy ra chủ yếu ở nam giới, ảnh hưởng đến hệ thần kinh và tuyến thượng thận. Đây là bệnh di truyền rối loạn tiêu thể (peroxisome) thường gặp nhất, do đột biến gen trên nhiễm sắc thể Xq28, hiện đã phân lập được hơn 200 đột biến.

Tỉ lệ mắc: khoảng 1/14 000 ở nam giới.

Triệu chứng: Dấu hiệu của bệnh có thể xuất hiện ngay sau sinh, ởmột số trường hợp, được phát triển trong thời kì thơ ấu hoặc khi trưởng thành. Các dấu hiệu và triệu chứng có thể khác nhau, tùy theo từng loại bệnh và mức độ tổn thương chất trắng. Tuy nhiên, triệu chứng phổ biến trong mọi trường hợp là sự phát triển bất thường của vỏ myelin trong não.

Điều trị: Chú ý chế độ dinh dưỡng nhiều chất béo, ăn dầu lorepos. Hiện nay, y học vẫn chưa tìm ra phương pháp điều trị hữu hiệu cho những bệnh liên quan tới rối loạn di truyền này. Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng việc cấy ghép tủy xương và liệu pháp tế bào gốc đã có tác dụng trong một số trường hợp, giúp làm chậm quá trình tiến triển bệnh.

11 triệu trẻ sinh ra mỗi năm trên thế giới bị thiếu enzyme G6PD

Tỷ lệ mắc: 2/100 

Bệnh lý enzyme phổ biến nhất, bệnh di truyền lặn trên NST giới tính X. Con trai nguy cơ dễ mắc hơn con gái. Men G6PD được hồng cầu sản sinh ra giúp bảo vệ hồng cầu khỏi bị tấn công bởi chất oxy hóa. Thiếu men G6PD hồng cầu sẽ bị phá hủy, gây ra tình trạng thiếu máu do tan huyết, chậm phát triển tinh thần và vận động

Biểu hiện lâm sàng: vàng da, nước tiểu sẫm màu

Chẩn đoán: Thăm khám lâm sàng toàn diệnXét nghiệm đo hoạt độ enzyme G6PD

Điều trị: Loại bỏ các yếu tố khởi phát

- Không sử dụng thức ăn, thực phẩm có khả năng oxy hóa (các loại đậu)

- Không sử dụng dược phẩm, thực phẩm gây tan huyết

- Người mẹ cũng phải thực hiện chế độ ăn của người thiếu men G6PD.

Bệnh Fabry là một loại bệnh lý rối loạn chuyển hóa có tính di truyền, đặc trưng bởi thiếu men alpha-Galactosidase gây ra một số tình trạng bệnh lý như u mạch sừng hóa, đục giác mạc, dị cảm đầu chi, suy thận, suy tim... 

Tỉ lệ mắc bệnh: 1/ 117 000 người có thể bị ảnh hưởng (nữ giới ít bị ảnh hưởng bởi bệnh này)

Nguyên nhân: do đột biến trên gen GLA đẫn đến enzyme không thể phân hủy hiệu quả chất béo globotriaosylceramide. Chất béo này tích tụ trong các tế bào của cơ thể, đặc biệt là các tế bào lót các mạch máu trên da và các tế bào ở thận, tim và hệ thần kinh. Globotriaosylceramide tích tụ dần đến mức làm hỏng các tế bào, dẫn đến các dấu hiệu và triệu chứng khác nhau của bệnh Fabry

Điều trị:
- Nội khoa: Một số loại thuốc được sử dụng để điều trị các triệu chứng bệnh Fabry như sau:
+ Thuốc chống co giật, xử lý tình trạng đau tê tay chân ở bệnh nhân: Carbamazepine, Phenytoin
+ Thuốc điều trị các triệu chứng đường tiêu hóa: Metoclopramide
+ Thuốc ổn định lượng enzyme alpha-Gal A để chống những rối loạn chức năng: Migalastate
- Liệu pháp thay thế enzyme

Thiếu ornithine transcarbamylase (OTC) là một rối loạn di truyền khiến amoniac tích tụ trong máu. Trẻ sơ sinh có dạng thiếu hụt OTC có thể thiếu năng lượng (thờ ơ) hoặc không muốn ăn, và có tốc độ thở hoặc nhiệt độ cơ thể được kiểm soát kém. Các biến chứng do thiếu hụt ornithine transcarbamylase có thể bao gồm sự chậm trễ phát triển và khuyết tật trí tuệ. Tổn thương gan tiến triển cũng có thể xảy ra.

Tỉ lệ mắc bệnh: 1/14.000 đến 1/77.000 người.

Nguyên nhân: Đột biến trong gen OTC gây ra sự thiếu hụt transcarbamylase OTC.

Điều trị: Sự đồng hóa và loại bỏ nitơ
Tư vấn di truyền: Thiếu hụt Ornithine transcarbamylase di truyền gen lặn nằm trên nhiễm sắc thể X. Người mẹ mang gen bệnh có thể truyền gen này cho thế hệ sau với tỷ lệ 50%. Nên tầm soát các thành viên trong gia đình bệnh nhân để phát hiện sớm những người mang gen hoặc thiếu hụt OTC.

Tài liệu tham khảo:

1. Zhao Y., Wang Z., Lu J., Gu X., Huang Y., Qiu Z., Wei Y., Yan C. Characteristics of Pompe Disease in China: A Report from the Pompe Registry. Orphanet J. Rare Dis. 2019;14:78.
2. https://lsdssindia.org/about-lsds/pompe-disease/
3. Al-Bari, Abdul Alim. "Current Scenario and Future Direction of Newborn Screening and Management Program for Phenylketonuria in Bangladesh." Journal of Inborn Errors of Metabolism and Screening 10 (2022).
4. Pyhtila, Brook M et al. “Newborn screening for galactosemia in the United States: looking back, looking around, andlooking ahead.” JIMD reports vol. 15 (2015): 79-93. doi:10.1007/8904_2014_302
5. Kletzien, Rolf F., and Carolyn D. Berdanier. "Glucose-6-phosphate dehydrogenase: diet and hormonal influences on de novo enzyme synthesis." Nutrition and Gene Expression. CRC Press, 2018. 187-206.
6. Rastogi MV, LaFranchi SH. Congenital hypothyroidism. Orphanet J Rare Dis. 2010;5:17. Published 2010 Jun 10. doi:10.1186/1750-1172-5-17
7. Hướng dẫn sàng lọc sơ sinh Bộ Y tế 2018
8. Chung, Sun-Mei, et al. "Congenital hypothyroidism as the initial presentation of pendred syndrome associated with mutated IVS7-2A> G in SLC26A4 gene in a Taiwanese neonate." Pediatrics & Neonatology (2022).
9. Nowaczyk MJM, Wassif CA. Hội chứng Smith-Lemli-Opitz. Trong: GeneReviews®. Đại học Washington, Seattle, Seattle (WA); 2020. PMID: 20301322.
10. Belcher Ryan, Virgin Frank, Duis Jessica, Wootten Christopher, Genetic and Non-genetic Workup for Pediatric Congenital Hearing Loss, Frontiers in Pediatrics ; 2021, DOI=10.3389/fped.2021.536730
11. Mulligan, C., & Bronstein, J. M. (2020). Wilson Disease: An Overview and Approach to Management. Neurologic clinics, 38(2), 417–432. https://doi.org/10.1016/j.ncl.2020.01.005
12. Scheiber, I. F., Brůha, R., & Dušek, P. (2017). Pathogenesis of Wilson disease. Handbook of clinical neurology, 142, 43–55. https://doi.org/10.1016/B978-0-444-63625-6.00005-7
13. Schilsky M. L. (2017). Wilson Disease: Diagnosis, Treatment, and Follow-up. Clinics in liver disease, 21(4), 755–767. https://doi.org/10.1016/j.cld.2017.06.011
14. Eichler F, Sevin C, Barth M, et al. Understanding caregiver descriptions of initial signs and symptoms to improve diagnosis of metachromatic leukodystrophy. Orphanet J Rare Dis. 2022;17(1):370. Published 2022 Oct 4. doi:10.1186/s13023-022-02518-z
15. Beerepoot S, Wolf NI, Wehner K, et al. Acute-onset paralytic strabismus in toddlers is important to consider as a potential early sign of late-infantile Metachromatic Leukodystrophy. Eur J Paediatr Neurol. 2022;37:87-93. doi:10.1016/j.ejpn.2022.01.020
16. Nguyen, Mai-Huong Thi et al. “The mutation spectrum of SLC25A13 gene in citrin deficiency: identification of novel mutations in Vietnamese pediatric cohort with neonatal intrahepatic cholestasis.” Journal of human genetics, 10.1038/s10038-022-01112-2. 4 Jan. 2023, doi:10.1038/s10038-022-01112-2
17. Chen HA, Hsu RH, Chen PW, et al. High incidence of null variants identified from newborn screening of X-linked adrenoleukodystrophy in Taiwan. Mol Genet Metab Rep. 2022;32:100902. Published 2022 Jul 28. doi:10.1016/j.ymgmr.2022.100902 
18. https://adrenoleukodystrophy.info/clinical-diagnosis/facts-on-ald
19. Albagshi, Muneer H., et al. "Prevalence of glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency among children in Eastern Saudi Arabia." Cureus 12.10 (2020).
20. La Vieille, Sébastien, et al. "Dietary restrictions for people with glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency." Nutrition reviews 77.2 (2019): 96-106.
21. Bernardes, T. P., Foresto, R. D., & Kirsztajn, G. M. (2020). Fabry disease: genetics, pathology, and treatment. Revista da Associacao Medica Brasileira (1992), 66Suppl 1(Suppl 1), s10–s16. https://doi.org/10.1590/1806-9282.66.S1.10
22. Conditions, G. (2022). Fabry disease: MedlinePlus Genetics. Retrieved 4 October 2022
Ortiz, A., Germain, D. P., Desnick, R. J., Politei, J., Mauer, M., Burlina, A., Eng, C., Hopkin, R. J., Laney, D., Linhart, A., Waldek, S., Wallace, E., Weidemann, F., & Wilcox, W. R. (2018). Fabry disease revisited: Management and treatment recommendations for adult patients. Molecular genetics and metabolism, 123(4), 416–427. https://doi.org/10.1016/j.ymgme.2018.02.014
23. Desnick, R. J., Brady, R., Barranger, J., Collins, A. J., Germain, D. P., Goldman, M., Grabowski, G., Packman, S., & Wilcox, W. R. (2003). Fabry disease, an under-recognized multisystemic disorder: expert recommendations for diagnosis, management, and enzyme replacement therapy. Annals of internal medicine, 138(4), 338–346. https://doi.org/10.7326/0003-4819-138-4-200302180-00014
24. Conditions, G. (2022). Fabry disease: MedlinePlus Genetics. Retrieved 4 October 2022, from https://medlineplus.gov/genetics/condition/fabry-disease
25. Lichter-Konecki U, Caldovic L, Morizono H, et al. Ornithine Transcarbamylase Deficiency. 2013 Aug 29 [Updated 2022 May 26]. In: Adam MP, Everman DB, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2022. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK154378/