Tiếp: Các nguyên nhân gây ra RIF

1.7 Bất thường giải phẫu tử cung và độ dày NMTC

Có một số loại bệnh lý TC bao gồm polyp, u xơ và dính có thể ảnh hưởng đến tỷ lệ ở bệnh nhân làm IVF. Đôi khi những vấn đề này có thể không được chú ý trên siêu âm, nhưng sẽ phát hiện được bằng nội soi TC  [29].

1.7.1 U xơ tử cung (UXTC)

Cơ chế bệnh sinh liên quan đến RIF:

• Gây biến dạng giải phẫu khoang TC và giảm tưới máu NMTC.
• Tăng khả năng co bóp TC có thể ngăn chặn sự di chuyển của tinh trùng, vận chuyển phôi và khả năng bắt trứng.

Phân loại theo FIGO có 3 dạng chính UXTC: U xơ dưới niêm mạc, u xơ trong cơ, u xơ thanh mạc. Các loại UXTC đều có ảnh hưởng nhất định lên quá trình làm tổ của phôi và tăng tỷ lệ gây sảy thai tùy vào vị trí, trong đó chiếm tỷ lệ nhiều nhất là UXTC dưới niêm mạc. 

1.7.2 Polyps

Polyp NMTC là sự phát triển quá mức của các tuyến NMTC và mô đệm trong khoang TC được cung cấp bởi một mạch máu .

• Cơ chế bệnh sinh liên quan đến RIF:
• Gây biến dạng giải phẫu khoang TC.
• Ngăn chặn sự di chuyển của tinh trùng, vận chuyển phôi.
• Giảm một số dấu hiệu tiền viêm là các chất có vai trò trong quá trình làm tổ như LIF, IGFBP 1, TNF-α, osteopontin.
• Các chuyên gia hỗ trợ sinh sản đều đồng thuận việc điều trị phẫu thuật cắt bỏ Polyps trước khi làm IVF.

1.7.3 Ứ dịch vòi TC

Là tình trạng vòi TC bị tắc nghẽn bởi các dịch viêm, thường gặp sau khi bị nhiễm các bệnh lây truyền qua đường tình dục hay nhiễm Chlamydia.

• Cơ chế bệnh sinh liên quan đến RIF:
• Các dịch viêm từ khối ứ dịch vòi TC tràn vào khoang NMTC đẩy phôi ra hoặc tạo thành một lớp dịch như rào chắn cản trở phôi làm tổ, làm giảm tưới máu NMTC.
• Làm giảm một số chất là trung gian tín hiệu quá trình làm tổ như LIF, integrin, Mucin 1, HOX gen…

Phương pháp điều trị được sự đồng thuận của nhiều hiệp hội, chuyên gia là phẫu thuật thắt vòi TC, cắt vòi TC bị ứ dịch trước khi làm IVF để tăng tỷ lệ thành công.

1.7.4 Dính buồng tử cung

Là tình trạng NMTC bị tắc nghẽn khoang NMTC bởi các cấu trúc xơ sợi, thường gặp ở phụ nữ sau nạo hút phá thai trước đó. Được biết đến trong bệnh cảnh của hội chứng Asherman gồm một số vấn đề như vô kinh, thiểu kinh, vô sinh hiếm muộn, sảy thai liên tiếp…

• Cơ chế bệnh sinh liên quan đến RIF:
• Tổ chức xơ sợi làm khoang NMTC tắc nghẽn, không chịu sự tác động của các hormone cũng như không thích hợp cho việc làm tổ của phôi.

1.7.5 Dị tật bẩm sinh tử cung

• Là các bất thường dị dạng TC gây ra bởi sự rối loạn trong quá trình phát triển và hợp nhất của các ống Muller thời kỳ phôi thai.
• Một số dị dạng bẩm sinh được phân loại theo Hiệp hội sinh sản Mỹ (AFS 1988) như TC hình cung, một sừng, hai sừng, TC vách ngăn, TC hình T…
• Các dị dạng TC làm ảnh hưởng đến quá trình làm tổ và tăng tỷ lệ gây sảy thai tùy theo từng loại, thường gặp hơn là TC có vách ngăn, TC hai sừng, một sừng…
• Các phương pháp điều trị ngoại khoa tái lập lại cấu trúc giải phẫu bình thường của TC còn nhiều tranh cãi.
• Trong đó phẫu thuật nội soi cắt vách ngăn được sự đồng thuận cao của các chuyên gia đề xuất trước khi làm IVF.

1.7.6 Độ dày NMTC

Bản thân NMTC cũng có thể là nguồn gốc của thất bại làm tổ. Tiền sử tổn thương NMTC, sử dụng thuốc tránh thai kéo dài và suy giảm lưu lượng máu đến TC đều là những nguyên nhân khiến NMTC mỏng [30]. Đánh giá lưu lượng máu trong các động mạch hướng tâm TC rất hữu ích, khi lưu lượng máu giảm thì yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu (VEGF) có thể bị giảm ảnh hưởng tới việc NMTC đạt đến độ dày thích hợp để làm tổ. Miwa và cs đã tiến hành nghiên cứu siêu âm Doppler qua ngả âm đạo cho thấy chỉ số sức cản của động mạch TC cao hơn đáng kể ở những bệnh nhân có NMTC mỏng <8 mm so với nhóm bệnh nhân có NMTC dày bình thường> 8 mm (p<0,05) [31]. Độ dày của NMTC đã được xác định là có ảnh hưởng đến IR. Mặc dù ngưỡng chính xác cho độ dày NMTC chưa được nhất trí, người ta cho rằng khoảng 8 mm là giới hạn dưới mà ART vẫn có thể thành công. Từ độ dày 9 mm đến 16 mm, cơ hội có thai tăng từ 53 đến 77% cho thấy có sự khác biệt đáng kể về IR  [32].

1.8 Yếu tố nhiễm trùng

1.8.1 Viêm âm đạo

Nghiên cứu hệ vi sinh vật bình thường trong âm đạo cho thấy chủng Lactobacillus chiếm ưu thế. Với việc sản xuất axit lactic, chủng Lactobacillus sẽ ngăn chặn sự phát triển của các vi khuẩn gây nhiễm trùng âm đạo, nhiễm khuẩn tiết niệu, cũng như nhiễm trùng lây truyền qua đường tình dục.

Viêm âm đạo do vi khuẩn gây ra do sự thay đổi từ hệ vi sinh vật âm đạo. Cụ thể, từ chỗ chủng Lactobacillus chiếm ưu thế thì bị thay bởi một quần thể vi khuẩn khác chiếm ưu thế bao gồm Atopobium vaginalis, Gardnerella vaginalis, Dialister spp, Megasphaera spp, Prevotella spp, Sneathia sp [33]. Tác động của viêm âm đạo đối với vô sinh và thành công của IVF vẫn chưa rõ ràng [34]. Đáng lưu ý, tỷ lệ nhiễm viêm âm đạo xảy ra ở 40% phụ nữ được điều trị HTSS [35].

1.8.2 Viêm niêm mạc tử cung

Thay đổi thành phần hệ sinh thái vi khuẩn trong NMTC cũng làm giảm sự làm tổ. Hầu hết các tác nhân gây bệnh được tìm thấy bao gồm các vi khuẩn thông thường như Streptococcus Nhóm B, Escheria Coli và Enterococcus Faecalis, hoặc Mycoplasma. Trong một số trường hợp, nhiễm trùng lây truyền qua đường tình dục như Chlamydia có thể là nguyên nhân  [36].

Nghiên cứu của Moreno và cs 2016 ghi nhận Lactobacillus là vi khuẩn chiếm ưu thế trong NMTC. NMTC có Lactobacillus chiếm ưu thế thì đạt IR cao hơn (60,7% so với 23,1%) và LBR cao hơn (58,8% so với 6,75%) so với những người có NMTC không có Lactobacillus chiếm ưu thế (thay vào đó là các vi khuẩn Gardnerella, Streptococcus, và các sinh vật khác) [37]. Kushnir và cs nhận thấy rằng trong số bệnh nhân vô sinh, 45% có viêm NMTC mãn tính, đặc biệt là những người có RIF [38].

1.9 Yếu tố khác

1.9.1 Tuổi mẹ

Tuổi của người mẹ đóng vai trò quan trọng trong chất lượng của phôi được sử dụng cho IVF [1]. Salumets và cs cho rằng yếu tố chính dự đoán kết quả mang thai trong FET là tuổi mẹ. Shapiro và cs nhận thấy rằng tỷ lệ phôi thai không đồng bộ với NMTC tăng lên khi tuổi mẹ tăng. LBR cao hơn đáng kể ở nhóm bệnh nhân <35 tuổi (50,7%) so với nhóm bệnh nhân > 35 (28,5%). Bệnh nhân >35 tuổi cũng bị giảm số lượng noãn, số lượng phôi nang và độ dày NMTC [39].

1.9.2 BMI

BMI cao (> 25 kg/m2) cũng đã được chứng minh là ảnh hưởng đến IR [40]. Ở những bệnh nhân làm IVF, bệnh nhân béo phì loại I, II và III có nguy cơ thất bại  cao nhất tương ứng, 0,69 ; 0,52 và 0,58, khi so sánh với những bệnh nhân có cân nặng bình thường (BMI 18,5–24,99 kg/m2) [41]. Ngoài ra, những phụ nữ thừa cân và béo phì làm IVF có số lượng noãn thu được ít hơn, có nguy cơ thất bại và sảy thai cao hơn so với những phụ nữ có cân nặng bình thường cùng số lượng noãn thu được [40]. Phụ nữ béo phì cần nhiều gonadotropin kích trứng hơn, nhưng họ có số lượng tế bào trứng ít hơn (trung bình là 8 so với 10 ở phụ nữ không béo phì, p = 0,03) [42]. BMI tăng cao được coi là yếu tố nguy cơ chỉ xếp sau mẹ lớn tuổi trong nhóm bệnh nhân bị sẩy thai liên tiếp [43].

1.3.3 Hút thuốc

Khó để đánh giá tác động của hút thuốc đối đối với sức khỏe sinh sản do sai lệch trong việc tự báo cáo về việc hút thuốc khi mang thai [44]. Ở những phụ nữ làm IVF, bệnh nhân hút thuốc có mức estradiol thấp hơn trong quá trình kích thích buồng trứng. Chất độc trong thuốc lá có thể đóng một vai trò trong việc phá vỡ sự hình thành hoàng thể và sự  của phôi [44]. Fuentes và cs cũng chứng minh rằng những phụ nữ hút thuốc có nồng độ cotinine huyết thanh càng cao (một chất chuyển hóa nicotin) thì có càng ít noãn hơn  [45]. Ngoài ra, bệnh nhân hút thuốc có LBR giảm, cho thấy hút thuốc có tác động tiêu cực đến kết quả mang thai [46]. Cũng cần xem xét ảnh hưởng của việc hút thuốc đối với khả năng sinh sản của nam giới. Kunzle và cs nhận thấy rằng nam giới hút thuốc có số lượng tinh trùng giảm đáng kể, tỷ lệ hình thái bất thường cao hơn, giảm nhu động và tăng mức độ pH được đo bằng nồng độ citrat [47].

1.3.4 Stress

Nó dẫn tới mức độ cao của cortisol, còn được gọi là “hormone căng thẳng” dẫn đến nguy cơ sảy thai cao hơn 2,7 lần (CI95% = 1,2–6,2) trong vòng 3 tuần đầu tiên sau khi thụ thai so với những phụ nữ có mức độ cortisol thấp. Việc sản xuất cortisol trong cơ thể tăng lên để phản ứng với các yếu tố tâm lý, miễn dịch và các yếu tố gây căng thẳng khác [48]. Điều này cho thấy rằng việc ngăn ngừa hoặc giảm bớt các tác nhân gây căng thẳng cho mẹ có thể mang lại kết quả tích cực cho thai kỳ.

2 Hướng điều trị RIF

2.1 Đánh giá sự tiếp nhận của NMTC

Cửa sổ làm tổ (WOI)  thường chỉ kéo dài trong 4 hoặc 5 ngày và bắt đầu vào khoảng 6 ngày sau khi rụng trứng [49]. Một trong những cơ chế có liên quan đến RIF là sự thay đổi khả năng tiếp nhận của NMTC, mà cụ thể là liên quan đến sự đến sớm hoặc muộn của WOI. Ruiz-Alonso và cs đã sử dụng xét nghiệm đánh giá độ tiếp nhận của NMTC (endometrial receptivity array-ERA) để xác định WOI dựa trên 238 gen ở phụ nữ mắc RIF. Ở 25% bệnh nhân, thời gian WOI  bị thay đổi, và dựa trên dữ liệu thu thập được từ ERA, người ta thay đổi thời gian chuyển phôi, điều đó làm IR tăng lên bằng tỷ lệ của những người WOI bình thường [50]. Một nghiên cứu tương tự đã được thực hiện bởi Hashimoto. Sử dụng xét nghiệm ERA, họ xác định xem NMTC có tiếp nhận hay không tiếp nhận trước khi thực hiện chuyển phôi. Phân theo kết quả ERA test, tỷ lệ có thai ở 2 nhóm tiếp nhận và không tiếp nhận là tương đương nhau (32,8% so với 31,6%) [51]. Từ 2 kết quả trên gợi ý rằng: ở một số bệnh nhân RIF có thể không tìm thấy bệnh lý thực thể mà do sự thay đổi WOI.

2.2 Sự phân mảnh DNA của tinh trùng (SDF- Sperm DNA Fragmentation)

Một số phương pháp điều trị cho bệnh nhân có SDF cao đã được tìm thấy. Thứ nhất là liệu pháp chống oxy hóa bằng đường uống [3]. Thứ hai, trên cơ sở quan sát SDF ở ống sinh tinh thấp hơn so với ở mào tinh và tinh trùng được xuất tinh, có ý kiến đề xuất rằng những người đàn ông bị tổn thương DNA tinh trùng ở mức độ nặng nên sử dụng tinh trùng trích xuất từ tinh hoàn khi làm ICSI [4]. Những cặp vợ chồng thất bại IVF nhiều lần mà có nguyên nhân do SDF cao, sau khi áp dụng phương pháp điều trị sử dụng tinh trùng trích xuất từ tinh hoàn, đã cho kết cục IVF cải thiện, cụ thể tăng tỷ lệ có thai và giảm tỷ lệ sảy thai [5], [6].

2.3 Can thiệp về mặt phôi học

Theo ASRM, hỗ trợ thoát màng làm tăng CPR trên một số đối tượng chọn lọc [7], bao gồm:

• Bệnh nhân lớn tuổi,
• Thất bại làm tổ nhiều lần,
• Phôi có ZP dày,
• Các chu kỳ chuyển phôi trữ lạnh,
• Chu kỳ trưởng thành noãn trong ống nghiệm (IVM).

2.4 PGT

Xét nghiệm di truyền tiền làm tổ (PGT) có thể được thực hiện bằng sinh thiết thế cực hoặc phôi bào ở giai đoạn phôi phân cắt hoặc lá nuôi ở giai đoạn phôi nang hoặc thậm chí là xét nghiệm tiền làm tổ không xâm lấn (NiPGT). Tuy nhiên trên thực hành, nhiều nghiên cứu ủng hộ sinh thiết lá nuôi giai đoạn phôi nang với các ưu điểm: phôi nang bao gồm nụ phôi sẽ phát triển thành thai nhi, và lá nuôi được coi là tiền thân của bánh rau sau này, do vậy lá nuôi không tham gia vào quá trình hình thành bào thai. Thứ hai là giai đoạn phôi nang, phôi đã kích hoạt bộ gen, cho phép kết quả PGT chính xác hơn [52]. Sinh thiết phôi nang cũng cho thấy ưu điểm khi đông phôi thủy tinh hóa ở giai đoạn này cho thấy tỷ lệ sống cao hơn nếu so sánh với phôi giai đoạn phân cắt [53]. Tuy vậy, theo một công bố mới của Cochrane 2019, tác giả thấy rằng chưa thể khẳng định được tương quan của LBR và PGT lá nuôi giai đoạn phôi nang, cần nhiều nghiên cứu làm rõ hơn nữa mối liên quan này trong quần thể bệnh nhân vô sinh nói chung.

Tuy nhiên một số nghiên cứu về hiệu quả của PGT thì cho kết quả khác. Rubio và cs  [54] đánh giá vai trò của PGT bằng FISH trên hai nhóm phụ nữ khác nhau: nhóm 1 là phụ nữ <40 tuổi mắc RIF và nhóm 2 là mẹ lớn tuổi (từ 41–44 tuổi và không mắc RIF). Kết quả cho thấy trong nhóm mẹ lớn tuổi, LBR tăng đáng kể ở nhóm làm PGT so với nhóm không PGT (32,3% so với 15,5%). Đối với bệnh nhân RIF, LBR của nhóm thực hiện PGT cao hơn nhóm không PGT, tuy nhiên sự khác biệt chưa có ý nghĩa thống kê.

Trong một nghiên cứu khác của Greco 2014, bệnh nhân được chuyển 01 phôi chuẩn bội được xét nghiệm PGT bằng aCGH. Kết quả ghi nhận lợi ích khá rõ ràng của PGT đối với nhóm RIF. Cùng là bệnh nhân RIF, nhóm thực hiện PGT cho kết quả CPR tốt hơn đáng kể nhóm không thực hiện PGT (68,3 % và 21,2%) [55].

2.5 Liệu pháp miễn dịch

Một số liệu pháp miễn dịch khác nhau được sử dụng để tăng IR đã được nghiên cứu như Tacrolimus, Ig tiêm tĩnh mạch, tế bào đơn nhân máu ngoại vi (PBMC-Peripheral blood mononuclear cells) và yếu tố kích thích dòng bạch cầu hạt (G-CSF Granulocyte Colony stimulating factor).

2.5.1 Tacrolimus

Tacrolimus là một loại thuốc ức chế miễn dịch được sử dụng điều trị chồng thải ghép mô. Nakagawa và cs đã sử dụng Tacrolimus điều trị cho bệnh nhân RIF có tỷ lệ Th1/Th2 tăng cao. Sau điều trị, IR đạt 45,7%, trong khi những phụ nữ không điều trị IR là 0% (p < 0,0001). Những người được điều trị bằng Tacrolimus cũng đạt được LBR là 60%, trong khi những người ở nhóm chứng có LBR là 0% (p < 0,0001) [22]. Điều này cho thấy sự mất cân bằng miễn dịch này có thể đóng một vai trò quan trọng ở một số bệnh nhân mắc RIF.

2.5.2 Ig tĩnh mạch

Đối với những phụ nữ mắc RIF nghi do tỷ lệ Th1/TH2 cao, tế bào NK tăng cao, tỷ lệ TNFa/IL-10 bất thường và sự có mặt của tự kháng thể, điều trị Ig tĩnh mạch (Intravenous immunoglobulin) được coi là một liệu pháp miễn dịch khả thi. Trong một phân tích tổng hợp, Li và cs nghiên cứu hiệu quả của việc sử dụng Ig tĩnh mạch đã ghi nhận nhóm bệnh nhân điều trị Ig tĩnh mạch có IR, CPR và LBR đều cao hơn nhóm chứng lần lượt là: 34,3% so với 13,7%;  60,2% so với 39,3% và 49,8% so với 31,6% [56].

2.5.3 Tế bào đơn nhân máu ngoại vi (PBMC)

PBMC bao gồm tế bào lympho B, tế bào lympho T và tế bào đơn nhân. Những tế bào này sản xuất cytokine, mà cytokine đã được biết đến có cải thiện khả năng tiếp nhận của NMTC trong quá trình làm tổ. Bơm PBMC qua catheter vào TC trước khi chuyển phôi đã cải thiện đáng kể kết quả làm tổ ở nhóm bệnh nhân RIF. Yu và cs khẳng định rằng IR ở nhóm được điều trị bằng PBMC cao hơn đáng kể so với nhóm chứng (23,66% so với 11,43%) [57]. Li và cs ghi nhận chỉ những bệnh nhân có hơn bốn lần làm tổ thất bại trước đó mới được hưởng lợi khi sử dụng PBMC. Cụ thể ở những bệnh nhân sử dụng PBMC này, có sự gia tăng đáng kể về IR (22% so với 4,88%, P = 0,014), CPR (39,58% so với 14,29%, P = 0,038) và LBR  (33,33 % so với 9,58%, P = 0,038)  [57].

2.5.4 Yếu tố kích thích dòng bạch cầu hạt (G-CSF - Granulocyte Colony stimulating factor

Gleicher và cs. đã thực hiện nghiên cứu đầu tiên điều trị NMTC mỏng bằng G-CSF trên bốn phụ nữ. Cả bốn phụ nữ đều có độ dày NMTC ban đầu từ 3–6,5 mm, và với phương pháp can thiệp này, tất cả đều đạt độ dày NMTC> 7 mm khi chuyển phôi. Cả bốn phụ nữ đều có sự làm tổ thành công, mặc dù cỡ mẫu còn nhỏ [58]. Gleicher đã tiến hành một nghiên cứu tiếp theo với một mẫu lớn hơn và nhận thấy kết quả tương tự ủng hộ G-CSF giúp tăng độ dày NMTC. Độ dày của NMTC được tăng lên trong vòng 48 giờ  [59]. Xu và cs cũng cho thấy nhóm những người được điều trị bằng G-CSF có IR và CPR cao hơn đáng kể so với nhóm chứng lần lượt là (31,5% so với 13,9%, p <0,01) và (48,1% so với 25%, p <0,01). Tuy nhiên không có sự khác biệt về LBR giữa 2 nhóm [87].

Li và cs. đã tiến hành một phân tích gộp thì ghi nhận việc sử dụng G-CSF ở phụ nữ có NMTC mỏng hoặc bị IVF nhiều lần thất bại thì ghi nhận IR có tăng lên, tuy nhiên, điều này đạt được ý nghĩa thống kê trong đối tượng bệnh nhân Châu Á nhưng ko đạt được điều đó trong nhóm đối tượng chung. Ở những phụ nữ có NMTC mỏng hoặc thất bại IVF nhiều lần, nhóm bệnh nhân sử dụng G-CSF có CPR cao hơn khi so sánh với nhóm chứng. Điều này cho thấy G-CSF có thể là một yếu tố quan trọng trong việc cải thiện kết quả làm tổ ở một số nhóm phụ nữ cụ thể bị RIF [60].

2.6 Thuốc chống đông

Trong trường hợp không có kháng thể antiphospholipid, heparin gây bất lợi cho nguyên bào nuôi. Tuy nhiên khi có mặt kháng thể antiphospholipid, heparin là liệu pháp tối ưu để chống lại tình trạng viêm của nguyên bào nuôi [61]. Tuy nhiên năm 2011, một nghiên cứu được tiến hành trên nhóm bệnh nhân RIF nói chung cho thấy nhóm được điều trị heparin cho kết quả IR, CPR và LBR không có sự khác biệt khi so sánh với nhóm chứng [62].

2.7 Can thiệp giải phẫu tử cung

2.7.1 Soi tử cung can thiệp

Polyp, u xơ, dính và vách ngăn TC đều có thể ảnh hưởng đến việc làm tổ và tiêu chuẩn vàng để đánh giá là nội soi TC. Tuy nhiên, tỷ lệ bất thường giải phẫu tử cung không được phát hiện vào khoảng từ 20 đến 45%. Fatemi và cs nhận thấy polyp là bệnh lý phổ biến nhất (41%) [63]. Cenksoy và cs đã ghi nhận 44,9% bệnh nhân trong nghiên cứu của họ có kết quả soi TC bất thường. Sau khi điều trị, 51% phụ nữ này có thai. IR cũng cao hơn đáng kể ở những người được điều trị polyp (p = 0,001). Tuy nhiên, với những bệnh nhân được điều trị dính buồng TC thì tỷ lệ này không tăng  [29]. Demirol và cs ghi nhận CPR ở những người được soi buồng TC và điều trị polyp, dính buồng cao hơn so với những người không được soi TC (30,4% so với 21,6%; p <0,05). Nhiều bệnh nhân có nội soi TC bất thường mặc dù trước đó có kết quả chụp TC bình thường. Soi TC có thể là một công cụ chẩn đoán hữu ích ở nhiều bệnh nhân RIF.

2.7.2 Cắt vòi trứng

Cắt vòi trứng và thông tắc ống dẫn trứng trong ứ dịch vòi đã được chứng minh làm tăng khả năng làm tổ thành công. Strandell và cs ghi nhận IR, CPR và LBR ở những bệnh nhân bị tắc vòi trứng hai bên mà được điều trị cắt vòi trứng thì tăng đáng kể so với những người không làm thủ thuật này, cụ thể các giá trị tương ứng là: IR (25,6% so với 12,3%; p = 0,038) CPR (45,7% so với 22,5%; p= 0,029).

2.7.3  “Cào” NMTC

Nhiều nghiên cứu cho rằng “cào” NMTC trước làm tổ sẽ tốt cho việc làm tổ. Cơ chế được giải thích là do sự gia tăng các cytokine tại chỗ có trong quá trình làm tổ như LIF và IL-11 [64]. Barash và cs là những người đầu tiên báo cáo về chủ đề này, nhóm tác giả cho rằng các kết quả của nhóm cào NMTC cao hơn so với nhóm không cào NMTC với các tỷ lệ lần lượt là: IR (27,7% so với 14,2%; p= 0.00011). CPR (66,7% so với 30,3%; p = 0,00009) LBR (48,9% so với 22,5%; p = 0,016)  [65]. Một đánh giá của Cochrane năm 2015 cũng chỉ ra “cào NMTC được thực hiện giữa ngày thứ 7 của chu kỳ trước và ngày thứ 7 của chu kỳ chuyển phôi có thể làm tăng CPR và LBR” (chất lượng bằng chứng trung bình)  [66].

Tuy nhiên, một RCT lớn với 1.364 phụ nữ được công bố vào năm 2019 cho thấy không có lợi ích khi "cào" NMTC nói chung hoặc trong nhóm bệnh nhân có ≥ 2 lần chuyển phôi thất bại [67]. Từ kết quả này, đã có nhiều tranh luận trái chiều trong một bài đăng của Fert&Ster năm 2019 với tựa đề "Should we stop offering endometrial scratching prior to in vitro fertilization?" [68].

2.8 Kháng sinh trong viêm NMTC mạn tính

2.9 Thuốc kháng sinh cho nhiễm trùng

Ở những bệnh nhân được chẩn đoán viêm NMTC mạn tính qua nội soi TC và nuôi cấy, điều trị kháng sinh đã được chứng minh là hiệu quả, làm tăng IR trong các chu kỳ IVF kế tiếp.

 Khi các bệnh nhiễm trùng được chữa khỏi, IR đạt 37% trong chu kỳ tiếp theo. Ngược lại, những người nhiễm trùng dai dẳng (thất bại điều trị sau 3 đợt kháng sinh) thì IR chỉ là 17%. Hơn nữa, CPR ở những người đã bị viêm NMTC mạn tính và được chữa khỏi bằng kháng sinh là 65,2%, cao hơn so với 33% ở những người bị nhiễm trùng dai dẳng (p = 0,039). LBR ở nhóm bệnh nhân chữa khỏi viêm NMTC mạn tính bằng kháng sinh là 60,8%, cao hơn so với 13,3% ở những người chưa hết viêm (p = 0,02) [69].

 Hiện đang có một thử nghiệm lâm sàng tại Đại học Valencia ở Tây Ban Nha tuyển dụng những người tham gia nhằm mục đích tìm ra một phương pháp xét nghiệm chẩn đoán không xâm lấn mới cho viêm NMTC mạn tính, sử dụng DNA vi khuẩn lấy từ dịch NMTC. Các loại kháng sinh tiêm cho bệnh nhân bị viêm NMTC mạn tính sẽ được xác định dựa trên kết quả PCR và giải trình tự [70]. 

2.10 Các điều trị khác

2.10.1 Phác đồ kích thích buồng trứng

Một phân tích tổng hợp đã được công bố năm 2017 cho thấy trong quần thể bệnh nhân IVF nói chung, nhóm được điều trị bằng GnRH antagonist có tỷ lệ mang thai thấp hơn so với nhóm được điều trị bằng GnRH agonist (RR= 0,89, CI 95%= 0,82–0,96). Tuy nhiên, những người được điều trị bằng GnRH antagonist có tỷ lệ hội chứng quá kích buồng trứng thấp hơn  [71]. Ngoài ra một vài nghiên cứu chỉ ra tác dụng có lợi khi bổ sung LH cho những phụ nữ đáp ứng kém và phụ nữ trên 35 tuổi  [72].

Hiện tại, bên cạnh việc tạo đỉnh LH bằng hCG, GnRH agonist cũng được sử dụng rộng rãi và có tác dụng giảm nguy cơ quá kích buồng trứng. Một số nghiên cứu đã gợi ý rằng GnRH agonist cho kết quả noãn trưởng thành hơn nhưng lại dẫn đến suy hoàng thể. Vài nghiên cứu đã thử nghiệm tác dụng của GnRH agonist kết hợp với hCG dùng như 1 phác đồ “trigger kép” để tăng số noãn trưởng thành  [73].

2.10.2 Huyết tương giàu tiểu cầu

Huyết tương giàu tiểu cầu (PRP) là một thử nghiệm, với mục đích thúc đẩy tái tạo mô, giải quyết tình trạng kém tăng sinh và NMTC mỏng. Một số nghiên cứu quan sát nhỏ đã chứng minh tác động tích cực của việc bơm PRP trong vấn đề tăng độ dày NMTC và tỷ lệ mang thai  [74], [75]. RCT lớn nhất hiện có được thực hiện bởi Nazari và cs năm 2020, trên 138 bệnh nhân RIF, có ghi nhận lợi ích từ PRP đối với nhóm bệnh nhân này [76]. Một nghiên cứu khác khảo sát việc sử dụng PRP ở những bệnh nhân có độ dày NMTC bình thường hoặc tốt thì không ghi nhận sự cải thiện có ý nghĩa thống kê về tỷ lệ mang thai [77]. Hầu hết các nghiên cứu hiện có bị giới hạn bởi số lượng nhỏ. Cần nghiên cứu sâu hơn để đưa ra các bằng chứng chắc chắn trước khi áp dụng rộng rãi.

2.10.3 Bơm hCG vào buồng tử cung

Thụ thể hCG xuất hiện nhiều trong NMTC và có vai trò điều phối sự tiết cytokine trong giai đoạn tiếp nhận phôi của NMTC [78]. Do đó, bơm hCG ngay trước khi chuyển phôi đã được thử nghiệm để cải thiện tỷ lệ mang thai trong HTSS. Năm 2016, Strug và cs đã thử nghiệm bơm hCG vào buồng TC cho bệnh nhân hiến noãn, với mục đích là xem có hay không sự cải thiện ở mức độ phân tử của khả năng tiếp nhận NMTC và phôi. Tác giả ghi nhận sự gia tăng biểu hiện của các thụ thể estrogen và progesterone trong NMTC sau khi bơm hCG cũng như tăng các yếu tố khác có vai trò trong việc làm tổ, ví dụ như C3 và NOTCH1 [79].

Một đánh giá của Cochrane năm 2018 gồm 17 RCTs đã kết luận rằng hCG ngoại sinh có giá trị trong việc chuyển phôi giai đoạn phân cắt, nhưng chưa thấy lợi ích ở giai đoạn phôi nang  [80]. Đặc biệt một số nghiên cứu đã ghi nhận sự cải thiện đáng kể trong tỷ lệ mang thai ở bệnh nhân RIF [81], [82]. Một đánh giá hệ thống năm 2019 trên Fertil & Steril kết luận rằng hCG cải thiện CPR và LBR đồng thời giảm tỷ lệ sảy thai  [83]. Các nghiên cứu này bao gồm cỡ mẫu nhỏ, dữ liệu cho thấy việc sử dụng hCG cần được nghiên cứu thêm ở bệnh nhân RIF.

2.10.4 Thay đổi lối sống

Vào tháng 11 năm 2017, ESHRE đã phát hành một bộ hướng dẫn mới bao gồm các khuyến nghị về điều chỉnh lối sống cho bệnh nhân sảy thai liên tiếp- RPL (RPL có những điểm tương đồng và nhiều yếu tố nguy cơ chồng chéo với RIF). Các khuyến cáo cho bệnh nhân RPL bao gồm ngừng hút thuốc, đạt được chỉ số BMI ở mức khỏe mạnh vì béo phì có liên quan đến các biến chứng sản khoa và cơ hội sinh sống thấp hơn. Căng thẳng cũng đã được chứng minh là có liên quan đến RPL.

3 Tóm tắt một vài hướng điều trị

Bài trước:

Góc nhìn đa chiều về thất bại làm tổ liên tiếp: nguyên nhân và hướng điều trị - GS Nguyễn Đình Tảo (phần 1)